Quantifizierung von Biomarkern der axonalen Degeneration bei frühem Glaukom, um die gefährdete Bandscheibe zu finden

Jul 28, 2023

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 9366 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Bewertung regionaler axonaler Parameter als Funktion des Krankheitsstadiums beim primären Offenwinkelglaukom (POAG) und der Gesichtsfeldempfindlichkeit (VF). Die optische Kohärenztomographie im Spektralbereich wurde verwendet, um 20°-Scans von POAG (n = 117) oder gesunden Kontrollpersonen (n = 52) menschlichen Sehnervenköpfen (ONHs) zu erfassen. Regionsspezifische und mittlere Dicke der Nervenfaserschicht (NFL), Rand-NFL und peripapilläre NFL, minimale Randbreite (MRW)/Fläche (MRA) und Prälaminadicke; und Volumen wurden über alle POAG-Krankheitsstadien hinweg und mit der Gesichtsfeldempfindlichkeit verglichen. Zu den festgestellten Unterschieden zwischen frühem Glaukom (EG), präperimetrischem Glaukom (PG) und Kontroll-ONHs (C) gehörten dünnere PG-Prälamina-Regionen als bei den Kontrollen (p < 0,05). Die mittlere NFL war bei EG (p < 0,001) und PG (p = 0,049) im Vergleich zu Kontrollaugen dünner; und EG-Mittelwert sowie inferiorer und ST-Grenz-NFL waren dünner als bei PG (p < 0,01). Die mittlere, obere und untere peripapilläre NFL bei PG war dünner als bei den Kontrollen (p < 0,05) und die peripapilläre NFL bei EG ST war dünner als bei PG (p = 0,023). Zu den MRW-Unterschieden gehörten: PG SN und minderwertig weniger als bei den Kontrollen (p < 0,05); Dünneres EG-Mittelwert regionaler, inferiorer, nasaler und ST-MRW im Vergleich zu PG-MRW (p < 0,05). Regionale Grenz-NFL, peripapilläre NFL, MRW, MRA, Prälamina-Dicke (außer Mitte, p = 0,127) und Prälamina-Volumen (p < 0,05) waren signifikant mit der mittleren VF-Abweichung (MD) assoziiert. Neuartige, von Axonen abgeleitete Indizes könnten als Biomarker zur Früherkennung von Glaukomen und zur Identifizierung gefährdeter ONHs dienen.

Das Glaukom bleibt weltweit die häufigste Ursache für irreversible Blindheit1,2 und es wird geschätzt, dass über 70 Millionen Menschen von der Krankheit betroffen sind3,4,5. Der Augeninnendruck (IOD) gilt als Hauptrisikofaktor für das primäre Offenwinkelglaukom (POAG)6,7,8 und aktuelle POAG-Behandlungsmethoden zielen darauf ab, den Augeninnendruck durch medizinische oder chirurgische Techniken zu senken9,10,11.

Ein irreversibler Sehverlust beim Glaukom wird durch die Degeneration und/oder den Verlust retinaler Ganglienzellen (RGCs) und ihrer Axone verursacht12,13. RGC-Neuronenzellkörper befinden sich innerhalb der Ganglienzellschicht und ihre Axone bilden die innerste Netzhautschicht, die retinale Nervenfaserschicht (RNFL)14,15. Zu den Anzeichen einer glaukomatösen Optikusneuropathie gehören charakteristische Veränderungen im Erscheinungsbild der Papille, einschließlich einer Vergrößerung des Sehnervenbechers und Verlust des neuroretinalen Randes16,17,18,19 sowie RNFL-Defekte aufgrund des Verlusts von RGC-Axonen20,21,22.

Es wird geschätzt, dass zwischen 25 und 35 % der RGCs und ihrer Axone verloren gehen, bevor mit Standard-Gesichtsfeldtests irreversible Gesichtsfelddefekte (VF) erkannt werden23,24. Die Untersuchung von ONH und RNFL bildet derzeit die Grundlage für die Glaukomerkennung14,15,21. Es bestehen jedoch Unstimmigkeiten zwischen Ärzten bei der subjektiven Bewertung des ONH zur Identifizierung glaukomatöser Strukturschäden oder Krankheitsprogression25,26,27,28. Es ist wahrscheinlich, dass subtile glaukomatöse Bandscheibenveränderungen schwer zu erkennen sind, was einen Bedarf an neuartigen Protokollen zur Beurteilung des Sehnervenkopfes bei Glaukomen erkennen lässt. Seit der Einführung der optischen Kohärenztomographie (OCT)29,30 in der Klinik wird diese Technologie zur Quantifizierung verschiedener RGC-Axon- und Bandscheibenparameter eingesetzt, um in vivo Veränderungen beim Glaukom zu beurteilen31,32,33,34.

Es wurde berichtet, dass RNFL-Messungen eine fortschreitende Glaukomerkrankung besser erkennen können, wobei minderwertige RNFL eine bessere Unterscheidung zwischen gesunden Augen und Augen mit glaukomatösem Gesichtsfeldverlust ermöglichen als Messungen der Makula-Netzhautdicke35,36. Darüber hinaus berichteten Lisboa et al.37, dass durch SD-OCT quantifizierte RNFL-Messungen bei der Erkennung präperimetrischer glaukomatöser Schäden eine bessere Leistung erbrachten als ONH- und Makula-Messungen38. Darüber hinaus wurde berichtet, dass die NFL-Dicke eine stärkere Korrelation mit dem Gesichtsfeldverlust aufweist als die Schröpfung des Sehnervenkopfes und der neuroretinale Randbereich39. Jonas et al.40 berichteten über einen sektoriellen Verlust des neuroretinalen Randsaums mit ausgeprägtem Verlust des unteren Schläfenrandes bei Augen mit mäßiger glaukomatöser Schädigung (definiert anhand der mittleren Gesichtsfeldabweichung [MD]) und einer verringerten Breite des oberen Schläfenrandes bei Augen mit mäßigem Glaukom. Diese Studien unterstützen die Verwendung regionaler RNFL- und neuroretinaler Randdickenmessungen als wichtige klinische Faktoren bei der Glaukomdiagnose und -nachsorge.

Allerdings liefert die Verwendung der RNFL-Dicke bei der Glaukombeurteilung keine ausreichenden Informationen, um glaukombedingte Veränderungen innerhalb des ONH41 einzustufen. Die Charakterisierung von Veränderungen der ONH-Struktur, wie z. B. Schröpfen der Prälamina und Veränderungen der Lamina cribrosa, wurde überprüft und vorgeschlagen, um eine genauere Erkennung des frühen axonalen Verlusts beim Glaukom zu ermöglichen42,43. Darüber hinaus berücksichtigen Messungen der peripapillären RNFL-Dicke bei Glaukomerkrankungen keine künstlichen Veränderungen der RNFL, die aufgrund der Winkelbeziehung zwischen RGC-Axonen und der Ebene der Bruch-Membranöffnung (BMO) entstehen können. Um dieses Problem anzugehen, schlugen Povazay et al.44 neuroretinale Randmessungen wie die OCT-basierte Mindestabstandskartierung vor, um ein optisches Korrelat der wahren RNFL-Dicke um die ONH-Region zu liefern.

Später wurde berichtet, dass die minimale Randrandbreite (MRW) und -fläche (MRA) die Glaukomerkennung verbessert45,46 und mit RNFL und Gesichtsfeldverlust korreliert47. Allerdings berichteten Amini et al.48, dass die peripapilläre NFL beim Glaukom eine stärkere Korrelation mit der Gesichtsfeldempfindlichkeit lieferte als MRW-Messungen.

Der optimale axonale Parameter, der die RGC-Axonintegrität repräsentiert, um das Stadium der Glaukomerkrankung zu charakterisieren oder bei der Früherkennung einer glaukomatösen Optikusneuropathie verwendet zu werden, bleibt ungeklärt. Mithilfe der hochauflösenden OCT zielt diese Studie darauf ab, neue Indizes der RGC-Axon-Integrität zu verwenden, einschließlich der Grenz-NFL-Dicke (Höhe über Bruchs Membranabschluss) und des Prälamina-Volumens; sowie regionale Analysen anderer bekannter Indizes; peripapilläre NFL, MRW, MRA und Prälaminadicke, um die glaukomatöse Optikusneuropathie als Funktion des POAG-Krankheitsstadiums zu charakterisieren und einen optimalen Index oder Gruppenindex für die Früherkennung von Sehnervenpapillen zu ermitteln, bei denen das Risiko einer fortschreitenden Schädigung besteht.

Diese Querschnittsstudie umfasste 59 POAG-Teilnehmer (Durchschnittsalter ± SD: 70,19 ± 8,43 Jahre) und 26 Kontrollteilnehmer (Durchschnittsalter ± SD: 67,27 ± 5,06 Jahre). Die Teilnehmer wurden vom University Hospital of Wales, Cardiff und/oder der Cardiff University School of Optometry and Vision Sciences (CUS Optom) rekrutiert. Diese Studie wurde vom Wales Research Ethics Committee und dem CUS Optom Ethics Audit Committee genehmigt; Die Untersuchungen wurden im Einklang mit den Grundsätzen und der Erklärung von Helsinki durchgeführt. Die demografischen Daten der Teilnehmer sind in Tabelle 1 dargestellt.

Alle Teilnehmer wurden einer Beurteilung beider Augen unterzogen, einschließlich bestkorrigierter Sehschärfe, Goldmann-Applanationstonometrie, Spaltlampen-Biomikroskopie und erweiterter stereoskopischer Untersuchung des ONH und des Fundus. Die axiale Augenlänge wurde mit einem IOL-Master (Carl Zeiss, Meditec Inc, Deutschland) bestimmt. Die zentrale Hornhautdicke (CCT) und die Vorderkammertiefe wurden mit einer Pentacam (Oculus Optikgeräte, Deutschland) gemessen. Der Gesichtsfeldstatus wurde mit dem Humphrey Visual Field Analyzer 24–2 SITA-Standard (Carl Zeiss Meditec Inc, Deutschland) bestimmt.

Zu den Einschlusskriterien der Teilnehmer gehörten eine mittlere sphärische Korrektur innerhalb von ± 6,00 Dioptrien und eine zylindrische Korrektur von weniger als 3,00. Kontrollteilnehmer mussten eine bestkorrigierte Sehschärfe von 0,2 logMAR oder besser, einen Augeninnendruck (IOD) ≤ 21 mmHg, normale Gesichtsfelder, ein normales Erscheinungsbild des Sehnervenkopfes und keine Augen- oder Systemerkrankungen mit Auswirkungen auf den ONH aufweisen. Augen mit erheblichem Katarakt oder anderen Augenerkrankungen als Glaukom, die die ONH-Struktur oder die Gesichtsfelder beeinträchtigen könnten, wurden ausgeschlossen. Die Diagnose von POAG durch einen beratenden Augenarzt basierte auf typischen glaukomatösen Papille-Merkmalen, einschließlich diffuser oder fokaler Ausdünnung/Einkerbung des NRR16,49, Augeninnendruck > 21 mmHg vor der topischen Behandlung und charakteristischer Gesichtsfelddefekte50,51. POAG-Teilnehmer, die charakteristische ON-Veränderungen ohne Gesichtsfeldausfälle aufwiesen, wurden als präperimetrisches Glaukom (PG) klassifiziert. Die Teilnehmer wurden entsprechend der mittleren Gesichtsfeldabweichung in drei POAG-Gruppen eingeteilt: PG (kein Gesichtsfelddefekt); frühes Glaukom (EG; mittlere Gesichtsfeldabweichung besser als – 6 dB); und mäßig fortgeschrittenes Glaukom (MAG; mittlere Gesichtsfeldabweichung schlimmer als – 6 dB)52,53. Teilnehmer wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie unzuverlässige Gesichtsfeldtests aufwiesen, definiert als Fixationsverluste über 20 % oder falsch positive/negative Fehler über 20 %54,55.

Scans der optischen Kohärenztomographie im Spektralbereich (SD-OCT) (20° Scanwinkel), zentriert auf dem ONH, bestehend aus 512 × 512 × 1024 Pixeln, wurden in beiden Augen jedes Teilnehmers mittels langwelliger SD-OCT erfasst. Letzteres war ein speziell angefertigtes OCT-Forschungsgerät mit einer superlumineszierenden Diodenlichtquelle (1 Mikron ASE-Modul, NP-Photonics, Tuscan, USA) mit einer zentralen Wellenlänge von 1040 nm (Bandbreite 70 nm), faseroptisch verbunden mit a 20:80 Strahlteiler für den Proben- bzw. Referenzarm56. Das System verwendete ein gitterbasiertes Spektrometer mit einer Goodrich SUI-LDH-1.7-Kamera und arbeitete mit 47.000 a-Scans pro Sekunde mit einer axialen Auflösung von ~ 7 µm und einer transversalen Auflösung von ~ 15 µm57,58,59. Vor der OCT-Bildaufnahme wurde die Leistung des OCT-Systems aufgezeichnet, um sicherzustellen, dass sie an der Hornhaut weniger als 2,5 mW betrug und damit unter der maximalen Leistungsgrenze für eine Belichtungsdauer von 10 Sekunden lag60,61.

Erfasste Spektraldaten im FD1-Dateiformat wurden mit der speziell entwickelten Software OCT1_FD1_v2.2 (MATLAB 2014b, Math-works, USA) in das 16-Bit-TIFF-Bildformat konvertiert. OCT-Tomogramme wurden dann mithilfe der Stapelregistrierung mit Fiji ImageJ (Version 1.52a, National Institutes of Health, USA) innerhalb der 3D-Bilddatensätze ausgerichtet. Schindelin et al.62 Plugin StackReg63. Das OCT-Bildrauschen wurde mithilfe eines 3D-Medianfilters reduziert. Bildhelligkeit und -kontrast wurden angepasst, um die Pixelintensitäten für eine optimale Visualisierung des ONH neu zu verteilen. Es wurde eine Bildpixel-zu-Entfernungskalibrierung durchgeführt, die den Effekt der axialen Augenlänge und des Gewebebrechungsindex64,65 berücksichtigte, wie von Terry et al.59 beschrieben.

Diagramme der Sehnervenköpfe, die die Position der axonalen Parametermessungen angeben, sind in Abb. 1a–d zu sehen. Letzteres kann auch in repräsentativen OCT-Tomogrammen der Sehnervenköpfe innerhalb der Gruppen beobachtet werden: Kontrolle, präperimetrisches Glaukom, frühes Glaukom und mittelschweres Glaukom, mit entsprechenden Gesichtsfelddiagrammen in Abb. 1e.

(a) Schematische Darstellung des Sehnervenkopfes (ONH), die (a) die Messung der Grenznervenfaserschicht (bNFL) zeigt; (b) peripapilläre Nervenfaserschicht (pNFL), gemessen 1,7 mm vom ONH-Zentrum entfernt; (c) Mindestrandbreite (MRW); (d) Prälamina-Dicke, berechnet als Differenz zwischen der vorderen Lamina cribrosa (LC) und den Oberflächentiefen der Prälamina im Verhältnis zur Bruch-Membran-Öffnung (BMO). (e) Repräsentative OCT-Tomogramme (untere nasale bis obere temporale Achse) der Sehnervenköpfe in den Gruppen Kontrolle, präperimetrisches Glaukom, frühes Glaukom und mittelschweres Glaukom mit entsprechenden Gesichtsfelddiagrammen. Axonbezogene Parameter: Grenz-NFL (rote Pfeile), Position der peripapillären NFL-Messung (gelbe Pfeilspitzen), Öffnung der Bruch-Membran (orangefarbene Linie), MRW (blaue Pfeile), Prälaminadicke (grüne Pfeile). Der Maßstabsbalken stellt 500 µm dar. Gesichtsfelddiagramme sind für Kontroll- und präperimetrische Gruppen normal; Beachten Sie, dass der schwarze Bereich auf der rechten Seite den physiologischen blinden Fleck darstellt. Ein zunehmender Gesichtsfeldverlust wird vom frühen Glaukom bis hin zu mäßig fortgeschrittenen Gruppen durch die zunehmenden grauen und schwarzen Bereiche angezeigt.

Jeder OCT-Datensatz wurde radial in 45°-Intervallen um das ONH-Zentrum geschnitten, um vier OCT-Tomogramme durch die 3D-ONH-Bilddatensätze mit den Ausrichtungen zu erstellen: superior – inferior, nasal – temporal und superior nasal – inferior temporal und superior temporal – inferior nasal , was die Messung von 8 Regionen ermöglicht. In jedem OCT-Tomogramm wurden die Bruch-Membranenden identifiziert und zur Erstellung einer Referenzebene über der Bruch-Membranöffnung (BMO) für nachfolgende Messungen verwendet.

Als neuartiges Maß wurde die NFL-Dicke an der ONH-Grenze (Grenz-NFL) als vertikaler Abstand von jedem Bruch-Membranabschluss zur NFL-Oberfläche gemessen (Abb. 1a). Die peripapilläre NFL wurde in jedem Tomogramm 1,7 mm vom BMO-Zentrum entfernt gemessen (Abb. 1b). Die minimale Randbreite (MRW) wurde als Mindestabstand von jedem Bruch-Membranende zur inneren Grenzmembran definiert, wie von Povazay et al.44 beschrieben, wie in Abb. 1c dargestellt. Die minimale Randfläche (MRA) wurde unter Verwendung von MRW-Werten berechnet, wie von Gardiner et al.47 beschrieben.

Die regionale (obere, untere, nasale, temporale, obere temporale, untere temporale, obere temporale, untere nasale und mittlere) Prälaminadicke wurde in jedem ONH-OCT-Datensatz gemessen. Die zentrale Region wurde in der Mitte der BMO-Referenzebene innerhalb jedes OCT-Tomogramms gemessen, während andere Regionen in der Mitte zwischen BMO-Zentrum und BMO-Abschlüssen gemessen wurden. Die Dicke der Prälamina wurde berechnet, indem die Oberflächentiefe der Prälamina von der Oberflächentiefe der vorderen Lamina cribrosa abgezogen wurde, beide axial in Bezug auf die BMO-Referenzebene gemessen (Abb. 1d).

Das Prelamina-Volumen jedes 3D-ONH-OCT-Bilddatensatzes wurde mit der Amira-Software (Version 6.0, Thermo Fisher Scientific, UK) quantifiziert. Zunächst wurde ein Referenz-BMO-Ebenenbereich erstellt, indem eine 2D-Oberfläche aus Orientierungspunkten generiert wurde, die um die ONH-Grenze herum platziert wurden. Anschließend wurde unter Verwendung eines ähnlichen Protokolls unter Hinzufügung der vorderen Prälamina eine 3D-Volumenoberfläche generiert, um das Volumen der Augenhöhle zu quantifizieren. Als nächstes wurde dies unter Verwendung der Oberfläche der vorderen Lamina cribrosa wiederholt und das Volumen des Sehnervenbechers wurde von diesem Volumen abgezogen, um das Volumen der Prälamina zu berechnen.

Um die Korrelation zwischen den Augen mit dem anderen Auge zu überwinden, besteht ein gängiger Ansatz in der ophthalmologischen Forschung darin, entweder die Daten der anderen Augen zu mitteln oder Daten nur von einem Auge zu sammeln66. Allerdings haben Murdoch et al.67,68 darauf hingewiesen, dass es „eine Verschwendung“ ist, Daten anderer Augen zu verwerfen, und dass geeignete statistische Techniken, wie etwa allgemeine lineare Mixed-Effects-Modelle, angewendet werden können, um eine Autokorrelation der Daten zu vermeiden oder Daten verwerfen zu müssen Daten vom anderen Auge68,69. Die Einbeziehung von Daten aus beiden Augen eines Teilnehmers hat den Vorteil einer verbesserten statistischen Aussagekraft, besser interpretierbarer Regressionskoeffizienten, einer höheren Präzision der Schätzung und einer geringeren Empfindlichkeit gegenüber fehlenden Daten66,68,70.

In allen in dieser Studie durchgeführten statistischen Analysen wurden Daten jedes Parameters (spezifische Region oder Mittelwert) verwendet, die von beiden Augen (sofern möglich) jedes Teilnehmers erfasst wurden. Um die Korrelation der Daten zwischen den Augen desselben Teilnehmers zwischen den Augen zu berücksichtigen, wurden allgemeine lineare statistische Modelle mit gemischten Effekten einschließlich einer Komponente mit wiederholten Messungen erstellt. Das Paket „lme4“ wurde verwendet, um lineare Mixed-Effects-Regressionsmodelle in RStudio, Version 1.2.1335, anzupassen (http://cran.r-project.org/package=lme4). Für jeden gemessenen Parameter, z. B. die NFL an der oberen Grenze, wurde ein lineares Mixed-Effects-Regressionsmodell entwickelt. Um jedes Modell zu optimieren, wurde eine schrittweise Löschung fester Effekte (nämlich Alter des Teilnehmers, Stadium des Glaukoms, axiale Augenlänge, Vorderkammertiefe, Brechungsfehler, zentrale Hornhautdicke und Augeninnendruck) durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen jedem festen Effekt und dem zu bestimmen ONH-Parameter. Nur signifikant assoziierte Variablen (p < 0,05) wurden in Regressionsmodelle einbezogen, um Auswirkungen auf den axonalbezogenen Parameter zu berücksichtigen. Unterschiede zwischen den Gruppen (dh zwischen den verschiedenen Stadien des Glaukoms) für jeden Parameter wurden mithilfe paarweiser Tukey-Post-hoc-Vergleiche unter Verwendung von „emmeans“ (http://cran.r-project.org/package=emmeans) ermittelt. Statistische Unterschiede wurden bei p < 0,05 ermittelt.

Die Datennormalität wurde mithilfe von Histogrammen und dem Shapiro-Wilk-Test bestimmt, wobei die Signifikanz bei p < 0,05 angenommen wurde. Zusammenhänge zwischen jedem Parameter und der mittleren Gesichtsfeldabweichung wurden mithilfe des Pearson-Korrelationskoeffizienten bestimmt.

Genehmigt vom South-East Wales Research Ethics Committee Panel C; Referenznummer: 10/WSE03/24 und Ethikkommission der Cardiff University School of Optometry and Vision Sciences; Projektnummer: 1299.

Vor der Teilnahme wird eine schriftliche Einverständniserklärung erteilt.

Keiner.

Die regionalen NFL-Interglaukom-Stadiumsunterschiede und Zusammenhänge mit der mittleren Gesichtsfeldabweichung sind in Abb. 2a bzw. b dargestellt. Die mittlere Grenz-NFL war in der PG-Gruppe signifikant geringer als in den Kontrollaugen (p = 0,049). Im Vergleich zu PG-ONHs waren die durchschnittliche (p < 0,001), untere (p = 0,007) und obere temporale (p < 0,001) Grenz-NFL bei EG-ONHs signifikant geringer. Die Grenz-NFL war bei MAG signifikant geringer als bei EG-ONHs in allen Regionen (p < 0,05), mit Ausnahme der zeitlichen (p = 0,493). In allen analysierten Regionen korrelierte die Grenz-NFL signifikant negativ mit der VF-MD (p < 0,001, Abb. 2b).

Regionale Grenz-NFL als Funktion des Glaukom-Erkrankungsstadiums (a); Der schwarze Punkt stellt den Mittelwert dar und die Fehlerbalken zeigen 95 %-Konfidenzintervalle an, und (b) den Gesichtsfeldstatus (VF MD). Die blaue Linie stellt die Regressionslinie dar und die graue Schattierung zeigt 95 %-Konfidenzintervalle an. Roter Text zeigt signifikante Pearson-Korrelationswerte (r) bei p < 0,05 an. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001.

Regionale peripapilläre NFL-Interglaukom-Stadiumsunterschiede und Assoziationen mit VF MD sind in Abb. 3a bzw. b dargestellt. Die mittlere (p = 0,002), obere (p < 0,001) und untere (p = 0,033) peripapilläre peripapilläre NFL war bei PG-ONHs signifikant dünner als in Kontrollaugen, und die obere temporale peripapilläre EG-NFL war dünner als bei PG-ONHs (p = 0,023). ). Die peripapilläre MAG-NFL war in allen Regionen dünner als die EG-Region (p < 0,05), mit Ausnahme der oberen (p = 0,674), oberen nasalen (p = 0,443) und unteren nasalen (p = 0,135) peripapillären NFL. Peripapilläre NFL war in allen Regionen signifikant negativ mit VF MD assoziiert (p < 0,001, Abb. 3b).

Regionales pNFL als Funktion des Glaukom-Erkrankungsstadiums (a); Der schwarze Punkt stellt den Mittelwert dar und die Fehlerbalken zeigen 95 %-Konfidenzintervalle an, und (b) den Gesichtsfeldstatus (VF MD). Die blaue Linie stellt die Regressionslinie dar und die graue Schattierung zeigt 95 %-Konfidenzintervalle an. Roter Text zeigt signifikante Pearson-Korrelationswerte (r) bei p < 0,05 an. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001.

Regionale MRW-Interglaukom-Stadiumsunterschiede und Assoziationen mit VF MD sind in Abb. 4a bzw. b dargestellt. Die MRW war bei PG im unteren (p = 0,027) und oberen Nasenbereich (p = 0,037) signifikant dünner als bei den Kontrollen. Die PG-MRW war im unteren (p = 0,042), nasalen (p = 0,014) und oberen temporalen (p = 0,036) Bereich größer als in der EG-Gruppe, einschließlich des regionalen Mittelwerts (p = 0,014, Abb. 4a). Die MRW war bei MAG im Vergleich zu EG in allen Regionen geringer (p < 0,05), außer nasal (p = 0,208) und temporal (p = 0,547). MRW war in allen Regionen signifikant negativ mit VF MD assoziiert (p < 0,001, Abb. 4b).

Regionale MRW als Funktion des Glaukom-Erkrankungsstadiums (a); Der schwarze Punkt stellt den Mittelwert dar und die Fehlerbalken zeigen 95 %-Konfidenzintervalle an, und (b) den Gesichtsfeldstatus (VF MD). Die blaue Linie stellt die Regressionslinie dar und die graue Schattierung zeigt 95 %-Konfidenzintervalle an. Roter Text zeigt signifikante Pearson-Korrelationswerte (r) bei p < 0,05 an. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001.

Die MRA unterschied sich in keiner Region signifikant zwischen PG- und Kontrollaugen (p > 0,300). Die mittlere MRA (p = 0,011) und die MRA in den nasalen (p = 0,020), unteren temporalen (p = 0,036), oberen temporalen (p = 0,026) und unteren nasalen (p = 0,031) Regionen waren in der EG im Vergleich zu signifikant geringer PG. Die mittlere MRA (p = 0,012) sowie die obere (p < 0,001) und untere (p = 0,012) MRA waren bei MAG im Vergleich zu EG-ONHs signifikant geringer (Abb. 5a). MRA-Regionen und mittlere MRA korrelierten signifikant negativ mit VF MD (p <0,01, Abb. 5b).

Regionale MRA als Funktion des Glaukom-Erkrankungsstadiums (a); Der schwarze Punkt stellt den Mittelwert dar und die Fehlerbalken zeigen 95 %-Konfidenzintervalle an, und (b) den Gesichtsfeldstatus (VF MD). Die blaue Linie stellt die Regressionslinie dar und die graue Schattierung zeigt 95 %-Konfidenzintervalle an. Roter Text zeigt signifikante Pearson-Korrelationswerte (r) bei p < 0,05 an. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001.

Die Prälamina war bei PG in allen ONH-Regionen dünner als bei Kontrollaugen (p < 0,05). Es wurden keine Unterschiede zwischen PG und EG (p > 0,20) oder zwischen der Dicke der MAG- und EG-Prälamina in irgendeiner Region festgestellt (p > 0,07, Abb. 6a). Es wurde eine signifikante negative Korrelation zwischen VF-MD und Prälamina-Dicke in allen ONH-Regionen (mit Ausnahme der Mitte (p = 0,127, Abb. 6b)) gefunden (p <0,05).

Regionale Prälaminadicke als Funktion des Glaukom-Erkrankungsstadiums (a); Der schwarze Punkt stellt den Mittelwert dar und die Fehlerbalken zeigen 95 %-Konfidenzintervalle an, und (b) den Gesichtsfeldstatus (VFMD). Die blaue Linie stellt die Regressionslinie dar und die graue Schattierung zeigt 95 %-Konfidenzintervalle an. Roter Text zeigt signifikante Pearson-Korrelationswerte (r) bei p < 0,05 an. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001.

Das Prelamina-Volumen (Abb. 7a) unterschied sich nicht signifikant zwischen Kontrollen und PG-ONHs (p = 0,585) oder zwischen PG- und EG-ONHs (p = 0,681). Allerdings war das Prälaminavolumen bei MAG-ONHs signifikant geringer als bei EG- (p = 0,007), PG- (p = 0,001) und Kontrollaugen (p < 0,001). Es wurde eine signifikante negative Korrelation zwischen dem Prälaminavolumen und der VF-MD gefunden (p < 0,001, Abb. 7b).

Prälaminavolumen als Funktion des Glaukom-Erkrankungsstadiums (a); Der schwarze Punkt stellt den Mittelwert dar und die Fehlerbalken zeigen 95 %-Konfidenzintervalle an, und (b) den Gesichtsfeldstatus (VF MD). Die blaue Linie stellt die Regressionslinie dar und die graue Schattierung zeigt 95 %-Konfidenzintervalle an. Roter Text zeigt signifikante Pearson-Korrelationswerte (r) bei p < 0,05 an. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001.

Es wurde ein Zusammenhang zwischen zunehmendem Alter und einer Abnahme der mittleren peripapillären NFL, Grenz-NFL, MRW und MRA festgestellt (p < 0,01). Das Alter war in allen Regionen negativ mit Grenz-NFL, MRW und MRA assoziiert (p < 0,05), außer nasal (p = 0,245) und inferior nasal (p = 0,606). Border NFL, nasal (p = 0,061) und inferior nasal (p). = 0,412) MRW und temporale (p = 0,108) und inferiore nasale (p = 0,279) MRA. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass das Alter einen negativen Zusammenhang mit der Dicke der Prälamina im unteren und oberen Nasenbereich hat (p < 0,05). Eine zunehmende axiale Länge war negativ mit der mittleren, oberen und unteren MRW (p < 0,05) und der Grenz-NFL in allen Regionen (p < 0,05) verbunden, außer nasal (p = 0,083), temporal (p = 0,088) und inferior temporal (p = 0,191). CCT zeigte einen positiven Zusammenhang mit der oberen, oberen temporalen und unteren nasalen prälaminären Dicke (p < 0,05).

Alle Assoziationsfaktoren wurden in den relevanten statistischen Modellen berücksichtigt, die zur Analyse der jeweiligen oben beschriebenen axonalen Parameter im Hinblick auf das Glaukom-Erkrankungsstadium verwendet wurden.

Da der Sehverlust bei einem Glaukom nicht wiederhergestellt werden kann, ist eine frühzeitige Erkennung und Diagnose unerlässlich. Die OCT-Bewertung der RNFL-Dicke wird zunehmend als objektive klinische Maßnahme zur Erkennung und Beurteilung von Glaukomen übernommen34,71. Ziel dieser Studie war es, die In-vivo-Indizes von RGC-Axonen weiter zu untersuchen, die sich in den frühesten Stadien der Glaukomerkrankung verändern oder möglicherweise das Potenzial haben, verschiedene Krankheitsstadien zu charakterisieren. Dies ist die erste Studie, die In-vivo-Messungen der Grenz-NFL-Dicke und des Prälamina-Volumens quantifiziert und regionale Maße der Prälamina-Dicke als Funktion des Glaukom-Erkrankungsstadiums bewertet.

Das wichtigste Ergebnis ist, dass signifikante Unterschiede in der Grenz-NFL, der peripapillären NFL, der MRW und der Dicke der Prälamina zwischen Kontroll- und PG-ONHs beobachtet werden konnten, was zeigt, dass Veränderungen der axonalen RGC-Parameter in vivo quantifiziert und erkannt werden können, bevor es zu einem dauerhaften Sehverlust kommt. Unser Befund stimmt mit früheren Studien überein, die strukturelle Schäden an der RNFL vor einem klinisch nachweisbaren Verlust des Sehvermögens berichteten24,49,72. Tatsächlich berichteten Kerrigan-Baumrind et al.23 über einen Verlust von 25 % bis 35 % der RGCs und ihrer Axone, der mit Anomalien verbunden war, die durch automatisierte Gesichtsfeldtests festgestellt wurden.

Die Dicke der Prälamina war bei PG-ONHs im Vergleich zu den Kontrollen in allen analysierten Regionen signifikant geringer. Die durchschnittliche Grenz-NFL und die peripapilläre NFL, die obere und untere peripapilläre NFL sowie die untere und obere nasale MRW nahmen bei PG-ONHs im Vergleich zu den Kontrollen signifikant ab. Allerdings unterschied sich die MRA in keiner der analysierten Regionen signifikant zwischen PG-ONHs und Kontrollen. Da Grenz-NFL, peripapilläre NFL und MRW bei EG-ONHs im Vergleich zu Kontroll-ONHs ebenfalls deutlich geringer waren, ist ihr potenzieller Einsatz bei der Identifizierung von Glaukomen im Frühstadium angezeigt.

Darüber hinaus unterschieden sich verschiedene spezifische Regionen der Grenz-NFL, der peripapillären NFL, der MRW und der MRA erheblich zwischen PG-, EG- und MAG-ONHs, was darauf hindeutet, dass andere axonbezogene Indizes bei der Bestimmung des Krankheitsstadiums nützlich sein könnten. Hier war die obere temporale peripapilläre NFL bei PG-ONHs dicker als bei EG-ONHs, und die peripapilläre NFL-Dicke unterschied sich zwischen EG und MAG in allen Regionen mit Ausnahme der oberen, oberen Nasen- und unteren Nasenregionen, was mit früheren Studien übereinstimmt, in denen peripapilläre NFL berichtet wurde haben eine gute diagnostische Sensitivität für die Glaukomerkennung73,74,75 und zeigen auch das Fortschreiten der Krankheit an76,77. Es hat sich gezeigt, dass In-vivo-Messungen der peripapillären NFL für die Glaukomerkennung den Parametern der Makula-Netzhautdicke vorzuziehen sind37,78,79,80. Darüber hinaus berichteten Sung et al.81, dass die peripapilläre NFL-Dicke (automatisierte Messung durch Cirrus SD-OCT) den Randbereich, das Bechervolumen und das vertikale Becher-Scheiben-Verhältnis bei der Glaukomunterscheidung übertraf, insbesondere bei frühem Glaukom, während bei fortgeschrittenem Glaukom der Randbereich besser war und peripapilläre NFL waren vergleichbar. In ähnlicher Weise berichteten Mwanza et al.33 bei Teilnehmern mit mittelschwerem bis fortgeschrittenem Glaukom (durchschnittlicher VF-MD: − 10,4 ± 8,5 dB) über keinen Unterschied in der Glaukom-Diagnosefähigkeit zwischen ONH-Parametern und peripapillären NFL-Dickenmessungen, die mit dem Cirrus SD-OCT-Gerät erfasst wurden.

Gardiner et al.46 schlugen vor, dass MRW und MRA empfindlichere Parameter für die Früherkennung von Glaukomen sein könnten, wobei die peripapilläre NFL möglicherweise zur Überwachung struktureller Veränderungen vorzuziehen sei. In dieser Studie unterschied sich die MRA jedoch in keiner der analysierten Regionen signifikant zwischen PG- und Kontrollaugen. Wir schlagen vor, dass Parameter wie Grenz-NFL, peripapilläre NFL und MRW bessere Indikatoren für den frühen Beginn des Glaukoms sein könnten, während Grenz-NFL, peripapilläre NFL, MRW und MRA auch Einblick in das Krankheitsstadium geben.

Unsere Studie ist die erste, die bestimmte Bereiche der Prälamina-Dicke und des Prälamina-Volumens in vivo in menschlichem POAG quantifiziert. Eine signifikante Verringerung der Dicke und des Volumens der regionalen Prälamina war mit einer abnehmenden VF-Empfindlichkeit verbunden. Die Dicke der Prälamina war bei PG- und EG-ONHs im Vergleich zu den Kontrollen signifikant geringer, unterschied sich jedoch in keiner ONH-Region signifikant zwischen PG und EG oder zwischen EG und MAG. Dies deutet darauf hin, dass bestimmte Bereiche der Prälamina dünner werden, bevor es zu einem klinisch nachweisbaren Sehverlust kommt. Obwohl keine Unterschiede im Prälamina-Volumen zwischen frühen Glaukomstadien oder Kontrollen beobachtet wurden, korrelierte das Prälamina-Volumen signifikant mit der VF-MD, was auf eine mögliche Rolle bei der klinischen Überwachung des Krankheitsverlaufs hinweist. Unsere Ergebnisse stimmen mit einer Kompression der Prälamina in frühen Stadien des Glaukoms überein, gefolgt von einem Nervenverlust mit fortschreitender glaukomatöser Optikusneuropathie.

Multivariate Analysen zeigten, dass Alter und Achsenlänge einen signifikanten Zusammenhang mit axonbezogenen Parametern aufweisen und dass diese Faktoren bei der klinischen Anwendung zur Glaukombeurteilung berücksichtigt werden sollten. Angesichts des bekannten altersbedingten Rückgangs der Dichte von RGC-Axonen82 mit einer Rate von 0,5 % pro Jahr83 und der verminderten Empfindlichkeit im gesamten Gesichtsfeld als Teil des normalen Alterungsprozesses84 ist dieser Befund nicht überraschend. Der Zusammenhang der axialen Länge mit dünnerem durchschnittlichem, oberem und unterem MRW und den meisten Regionen der Grenz-NFL könnte auf größere Augen mit größeren ONHs zurückgeführt werden85,86. MRA passt sich der Augengröße an und zeigte keinen Zusammenhang mit der axialen Länge. Da wir darüber hinaus in einigen Regionen einen positiven Zusammenhang zwischen CCT und der Prälaminatdicke berichten, sollte CCT auch in Analysen von OCT-abgeleiteten Messungen der Prälaminatdicke berücksichtigt werden. Während Prälamina-Messungen vielversprechend sind, können diese Messungen durch das ONH-Gefäßsystem verfälscht werden, was zu erheblicher Abschattung und OCT-Signaldämpfung führt.

Zusammenfassend berichten wir hier über neuartige quantitative Messungen des Sehnervenkopfes als Funktion unterschiedlicher Grade der glaukomatösen Optikusneuropathie, die durch die Klassifizierung des Krankheitsstadiums bestimmt werden. Von den neun gemessenen Bereichen der Prälamina-Dicke konnten alle zwischen ONHs in der präperimetrischen Gruppe oder der Gruppe mit frühem Glaukom im Vergleich zu gesunden Sehnervenköpfen der Kontrollgruppe unterscheiden, was darauf hindeutet, dass die Prälamina-Dicke ein wichtiger Parameter für die Erkennung eines Glaukoms war, bevor ein Sehverlust festgestellt wurde. Darüber hinaus konnten die acht spezifischen Regionen der Grenz-NFL auch zwischen ONHs mit frühem Glaukom und gesunden Kontrollpersonen unterscheiden, während der Mittelwert für die Grenz-NFL zwischen aufeinanderfolgenden Stadien des Glaukoms unterscheiden konnte, einschließlich zwischen präperimetrisch glaukomatösen Sehnervenköpfen und Kontrollpersonen Dies stellt eine weitere neuartige Maßnahme zur Früherkennung vor einem Sehverlust und auch zur Überwachung des Krankheitsstadiums dar. Letzteres stimmte damit überein, dass die Grenz-NFL eine signifikante Korrelation mit der Gesichtsfeldempfindlichkeit aufwies, die stärker war als die der Prälamina-Dicke. Prelamina-Volumen, das dritte neuartige Maß, das in dieser Studie verwendet wird; war nicht in der Lage, zwischen Kontroll- und Frühstadiumglaukom zu unterscheiden.

Die Diagnose eines Glaukoms stellt aufgrund der langsam fortschreitenden Natur der Krankheit und der Sensitivität von Tests auf präperimetrisches Glaukom (überprüft von87) weiterhin eine Herausforderung dar. Unsere hier berichteten Daten zu Messungen spezifischer Regionen der Grenz-NFL und der Dicke der Prälamina (über die bisher nicht berichtet wurde) bergen Potenzial für eine klinische Rolle bei der Vorhersage von Sehnerven, bei denen das Risiko besteht, eine glaukomatöse Optikusneuropathie zu entwickeln, und bei der Charakterisierung des Krankheitsstadiums. Darüber hinaus weist ihr Struktur-Funktions-Zusammenhang mit der Gesichtsfeldempfindlichkeit auf ihre Verwendung bei der Überwachung des Krankheitsstadiums hin. Das Konzept der neuartigen Grenz-NFL-Dicke gilt Potenzial für den klinischen Nutzen, da es als Maß von der RPE/Bruch-Membran-Öffnung abgeleitet wird, die als stabile Referenzebene gilt. Letztere wird als robuster OCT-basierter Bandscheibenrand88 empfohlen, wodurch die Parameter einfacher zu segmentieren sind (Internationale Nomenklatur für OCT-Panel89) einfacher zu segmentieren als herkömmliche zirkumpapilläre RNFL-Messungen und auch bei geneigten Bandscheiben zuverlässig90.

Alle Autoren haben die volle Kontrolle über alle Primärdaten und erklären sich damit einverstanden, dass Scientific Reports ihre Daten auf Anfrage beim entsprechenden Autor überprüfen darf.

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Gefördert von der walisischen Regierung durch Health and Care Research Wales Health Studentship Award: HS-16–39 (Stipendium, Gebühren und Forschungsunterstützung für das RLB-Doktorandenstudium). Die geäußerten Ansichten sind die der Autoren und nicht unbedingt die von Health and Care Research Wales oder der walisischen Regierung. Wellcome Trust Institutional Strategic Support Fund: 204824/Z/16/Z (Gehalt für RLB). College of Optometrists (Doktorandenstipendium: Stipendium, Gebühren und Forschungsunterstützung für das BEF-Doktorandenstudium). IGA/UKEGS-Preis (Gehalt für KEM, Forschungsunterstützung für die Entwicklung der Methodik). Medical Research Council G0800547 (Entwicklung von OCT).

N. White ist verstorben.

School of Optometry and Vision Sciences, Cardiff University, Cardiff, Großbritannien

RL Bartlett, BE Frost, KE Mortlock, JR Fergusson, N White, JJ Morgan, RV North und J Albon

Cardiff Institute for Tissue Engineering and Repair, Cardiff University, Cardiff, Großbritannien

RL Bartlett, KE Mortlock, JR Fergusson, N. White und J. Albon

Vivat Scientia Bioimaging Laboratories, Cardiff University, Cardiff, Großbritannien

RL Bartlett, KE Mortlock, JR Fergusson, N White, RV North und J Albon

School of Biosciences, Cardiff University, Cardiff, Großbritannien

Sei Frost

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JA, RN, KM, NW und JM haben an der Studienkonzeption mitgewirkt. Alle Autoren trugen zum Studiendesign und zur Entwicklung von Techniken bei. Die Materialvorbereitung, Datenerfassung und Analyse wurden von RB, BF und JF durchgeführt. Der erste Entwurf des Manuskripts wurde von RB verfasst und alle Autoren kommentierten frühere Versionen des Manuskripts. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit J. Albon.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Bartlett, RL, Frost, BE, Mortlock, KE et al. Quantifizierung von Biomarkern der axonalen Degeneration bei frühem Glaukom, um die gefährdete Bandscheibe zu finden. Sci Rep 12, 9366 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-12036-4

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Eingegangen: 02. September 2021

Angenommen: 31. März 2022

Veröffentlicht: 07. Juni 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-12036-4

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Molekularbiologische Berichte (2022)

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