Vorhersage der Sehfunktion anhand automatisch quantifizierter optischer Kohärenztomographie-Biomarker bei Patienten mit geografischer Atrophie mithilfe maschinellen Lernens

Jun 23, 2023

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 15565 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Die geografische Atrophie (GA) ist eine das Sehvermögen bedrohende Manifestation der altersbedingten Makuladegeneration (AMD), einer der weltweit häufigsten Ursachen für Blindheit. Eine objektive, schnelle, zuverlässige und skalierbare Quantifizierung von GA aus Netzhautscans mit optischer Kohärenztomographie (OCT) ist für die Krankheitsüberwachung, prognostische Forschung und klinische Endpunkte für die Therapieentwicklung erforderlich. Solche automatisch quantifizierten Biomarker im OCT dürften die Struktur-Funktions-Korrelation bei GA und damit die pathophysiologischen Mechanismen der Krankheitsentwicklung und -progression weiter aufklären. In dieser Arbeit wollten wir die visuelle Funktion mithilfe von maschinellem Lernen vorhersagen, das auf automatisch erfasste quantitative bildgebende Biomarker bei GA angewendet wird. Es wurde eine Post-hoc-Analyse der Daten einer klinischen Studie und der routinemäßigen klinischen Versorgung durchgeführt. Ein automatisiertes Deep-Learning-Segmentierungsmodell wurde auf OCT-Scans von 476 Augen (325 Patienten) mit GA angewendet. Ein separates Vorhersagemodell für maschinelles Lernen (Random Forest) nutzte die resultierenden quantitativen OCT-Biomarker (qOCT), um die Querschnittssehschärfe bei Standard (VA) und niedriger Luminanz (LLVA) vorherzusagen. Das primäre Ergebnis war der Regressionskoeffizient (r2) und der mittlere absolute Fehler (MAE) für Querschnitts-VA und LLVA in den Buchstaben der Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS). Die OCT-Parameter waren prädiktiv für VA (r2 0,40 MAE 11,7 ETDRS-Buchstaben) und LLVA (r2 0,25 MAE 12,1). Normalisierte Bedeutung zufälliger Waldmerkmale als Maß für den Vorhersagewert der drei konstituierenden Merkmale von GA; Verlust des retinalen Pigmentepithels (RPE), Photorezeptordegeneration (PDR), Hypertransmission und deren Standorte wurden sowohl auf Heatmaps auf Voxelebene als auch auf ETDRS-Gitter-Unterfeldern berichtet. Die foveale Region (46,5 %) und der RPE-Verlust (31,1 %) hatten die größte prädiktive Bedeutung für die VA. Für LLVA waren jedoch nicht-foveale Regionen (74,5 %) und PDR (38,9 %) am wichtigsten. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass automatisierte qOCT-Biomarker eine prädiktive Bedeutung für VA und LLVA bei GA zeigen. LLVA selbst ist prädiktiv für die GA-Progression, was bedeutet, dass die von unserem Modell bereitgestellten prädiktiven qOCT-Biomarker auch prognostisch sind.

Geografische Atrophie (GA) ist eine chronisch fortschreitende Degeneration der Makula, der zentralen 24 mm2 (20°) großen Region der Netzhaut, die für das zentrale Sehen erforderlich ist. Es handelt sich um die entscheidende Läsion der späten altersbedingten Makuladegeneration (AMD)1,2. GA ist mit einem erheblichen, irreversiblen Sehverlust verbunden. Zur Beurteilung der Sehfunktion bei AMD ist die Sehschärfe (VA), die mithilfe einer Sehtafel unter standardisierter Beleuchtung gemessen wird, ein etabliertes Schlüsselergebnismaß gemäß der Definition des International Consortium for Health Outcomes Measurement3. Interessanterweise kann in frühen Stadien der AMD die Sehschärfe, die unter Bedingungen geringer Leuchtdichte gemessen wird (Low-Luminance-Sehschärfe [LLVA]), reduziert werden, während die Standard-Schärfe unbeeinflusst bleibt4,5. Bei den meisten Patienten kommt es zunächst zu einer nicht-zentralen GA (die den parafovealen Bereich der Makula betrifft) und nach und nach kommt es zu einer fovealen Beteiligung (zentrale GA)6,7,8. In diesem Zusammenhang korreliert die LLVA mit einer künftigen Verschlechterung der VA und ihre Verringerung weist darauf hin, dass sich der Patient dem Beginn des Endstadiums der Erkrankung nähert und möglicherweise ein Verlust der fovealen Funktion droht. Der diesem Ergebnismaß zugrunde liegende physiologische Mechanismus ist jedoch unbekannt9,10.

Da es derzeit keine Behandlungsmöglichkeiten für GA gibt und vielversprechende Therapien in Sicht sind11,12,13, wird es immer wichtiger, Struktur-Funktions-Beziehungen innerhalb von GA zu etablieren, da diese: (i) ein besseres Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen ermöglichen, die GA zugrunde liegen; (ii) die Überwachung der Krankheitsaktivität und damit die diagnostische und prognostische Beratung auf individueller Patientenebene verfeinern; (iii) dazu dienen, klinische Endpunkte in klinischen Studien zu definieren und die Identifizierung früherer Stadien zu ermöglichen, dh Möglichkeiten für Interventionen, die Sehverlust verhindern können.

Der aktuelle Referenzstandard für die Diagnose, Charakterisierung und Überwachung des Fortschreitens bei GA ist die optische Kohärenztomographie im Spektralbereich (SD-OCT), da sie die Querschnittsmorphologie von Netzhautstrukturen erfasst14. Tatsächlich hat sich ein internationales Konsortium von Experten für AMD und Netzhautbildgebung – die Consensus of Atrophy Meetings (CAM)-Gruppe – dafür entschieden, den Krankheitsverlauf bei GA auf der Grundlage von SD-OCT-Strukturmarkern zu definieren1,15). Ihre vorgeschlagenen Begriffe für Makulaatrophie im Zusammenhang mit AMD beschreiben jeweils die betroffenen anatomischen Schichten und repräsentieren unterschiedliche Krankheitsstadien. Hier stellen vollständiges RPE (retinales Pigmentepithel) und äußere Netzhautatrophie (cRORA) den Endpunkt der Atrophie dar – einschließlich GA – und werden durch Bereiche definiert: choroidale Hypertransmission mit Durchmesser ≥ 250 µm; RPE-Dämpfung oder -Störung mit Durchmesser ≥ 250 µm; darüberliegende Degeneration der Photorezeptoren; und das Fehlen eines RPE-Risses15. Regionen, in denen sich diese Merkmale überlappen, aber weniger als 250 µm groß sind, werden als unvollständiges RPE und äußere Netzhautatrophie (iRORA) bezeichnet – ein Vorläuferstadium von cRORA16. Kürzlich haben wir ein Deep-Learning-Modell entwickelt, um RPE-Verlust, Photorezeptor-Degeneration und Hypertransmission aus OCT-Scans automatisch zu segmentieren. Durch externe Validierung wurde gezeigt, dass es mit den Bemühungen menschlicher Spezialisten vergleichbar ist17. Regionen, in denen sich diese Merkmale überlappen, stellen RORA (RPE und äußere Netzhautatrophie) dar und können als kontinuierliche Variable betrachtet werden, die sowohl cRORA (GA) als auch iRORA umfasst.

Bisher beruhte die Beziehung zwischen OCT-Strukturmerkmalen und der visuellen Funktion bei GA auf manueller Segmentierung und berücksichtigte nicht die in der CAM-Konsenserklärung definierten Biomarker18,19. Diese Studie nutzt einen extern validierten Algorithmus, der diese quantitativen OCT (qOCT)-Biomarker automatisch segmentiert und auf nicht-neovaskuläre AMD-Datensätze mit GA (n = 476) sowohl aus einer klinischen Studie als auch aus der routinemäßigen klinischen Versorgung anwendet. Durch die Anwendung maschineller Lernmodellierung könnte sowohl die Standard- als auch die Niedrigluminanz-VA auf einem Niveau vorhergesagt werden, das noch nicht erreicht wurde. Darüber hinaus wurden die räumliche Lokalisierung und der Schweregrad der anatomischen Störung von qOCT-Biomarkern auf der Makula abgebildet, was weitere Einblicke in die Struktur-Funktions-Beziehung bei GA und den (ansonsten unbekannten) zugrunde liegenden physiologischen Mechanismus einer frühen LLVA-Beeinträchtigung lieferte.

Hierbei handelt es sich um eine nicht-interventionelle Post-hoc-Analyse von Patienten mit GA als Folge einer nicht-neovaskulären AMD. Bei der Berichterstattung wurden die Richtlinien für Beobachtungsstudien eingehalten, die in der Stellungnahme „Strengting the Reporting of Observational Studies in Epidemiology“ (STROBE)20 festgelegt sind.

In dieser Studie wurden Daten aus zwei Quellen berücksichtigt: Teilnehmer der FILLY-Studie (NCT02503332)11,21 und reale Daten, die im Rahmen der routinemäßigen klinischen Versorgung von Patienten mit GA im Moorfields Eye Hospital NHS Foundation Trust, London, Vereinigtes Königreich, gesammelt wurden.

Bei der FILLY-Studie handelte es sich um eine internationale, multizentrische klinische Phase-II-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeitsnachweise von intravitrealem Pegcetacoplan bei Augen mit GA als Folge einer nicht-neovaskulären AMD mit einer bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) von mehr als 24 bei Frühbehandlungsdiabetikern Buchstaben der Retinopathie-Studie (ETDRS) (Ergänzende Methoden 1 und ergänzende Abbildung 1). Hierbei wurden nur Basisstudiendaten berücksichtigt, also der Zeitpunkt vor Beginn der Intervention. Die VA-Werte stellen BCVA-Tests unter Verwendung von ETDRS-Diagrammen durch zertifizierte Prüfer nach Refraktion dar. BCVA unter Bedingungen geringer Leuchtdichte (Sehschärfe bei geringer Leuchtdichte; LLVA) wurde wie BCVA gemessen, jedoch mit einem 2,0-Log-Neutraldichtefilter, der das Auge bedeckte. Das untersuchte Auge wurde zuerst beurteilt, nachdem ausreichend Zeit für die Anpassung an Bedingungen mit geringer Leuchtdichte eingeräumt wurde, die empirisch ermittelt wurde. Der LLVA wurde vor dem BCVA gemessen, um das Auswendiglernen von Buchstaben zu vermeiden. Das geringe Luminanzdefizit (LLD) wurde als Differenz zwischen BCVA und LLVA (dh BCVA–LLVA) definiert.

Patienten des Moorfields Eye Hospital wurden eingeschlossen, wenn alle der folgenden Kriterien erfüllt waren (ergänzende Abbildung 1): Sie besuchten zwischen dem 1. Januar 2016 und dem 31. Januar 2019 eine medizinische Netzhautklinik; GA wurde als Begriff in den Klinik-Korrespondenzbrief aufgenommen; Von beiden Augen wurden innerhalb von 15 Tagen nach dem Termin Heidelberger OCT-Scans (mehr als 25 B-Scans pro Volumen) angefertigt; Fehlen einer vorherigen Anti-VEGF-Therapie; und es wurde bestätigt, dass die OCT-Scans GA als Folge einer nicht-neovaskulären AMD enthielten (gemäß manueller Validierung durch einen Gutachter des Reading Centre am Moorfields Reading Centre). Hier wurde die VA (mit habitueller Korrektur oder Pinhole) im Rahmen einer klinischen Untersuchung mit einem ETDRS-Diagramm gemessen. Die Pinhole-VA wurde verwendet, wenn sie besser war als die VA mit gewohnheitsmäßiger Korrektur. Für alle Augen, bei denen mehrere Zeitpunkte die Zulassungskriterien erfüllten, wurde der früheste Zeitpunkt ausgewählt.

Für alle Patienten wurde nur ein einziger Makula-OCT-Scan und eine entsprechende VA-Messung pro Auge berücksichtigt. Der Leuchtdichtebereich der ETDRS-Diagramme in den beiden Patientenkohorten betrug 85–120 cd/m2. Alle OCT-Volumina wurden mit Heidelberg Spectralis OCT (Heidelberg Engineering, Heidelberg, Deutschland) mit mindestens 25 B-Scans mit einer Fläche von 6 × 6 × 2 mm3 erfasst.

Die Studie wurde in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt und verfügt über die Genehmigung des Moorfields Eye Hospital Institutional Review Board (Forschungsreferenz: ROAD17/031, Referenz für klinische Prüfungen: CA17/MR/28). Das Erfordernis einer Einwilligung nach Aufklärung wurde vom National Health Research and Ethics Review Board of England (Health Research Authority of England, Projekt-ID: 281957, Protokollnummer: KEAP1006, Research Ethics Committee Reference: 20/HRA/2158) aufgehoben, da dies der Fall ist Standard für die Verwendung retrospektiver, anonymisierter Daten für Forschungszwecke im britischen National Health Service (NHS).

Alle OCT-Volumina wurden mithilfe validierter Deep-Learning-Modelle17 verarbeitet. Die Deep-Learning-Modelle wurden als Variation der U-Net-Architektur entwickelt. Kurz gesagt, für jedes Pixel eines Eingabebildes gibt das Modell eine Wahrscheinlichkeitsschätzung für ein bestimmtes Merkmal aus. Modelle wurden für jedes der morphologischen Merkmale trainiert, die geografische Atrophie definieren: RPE-Verlust, darüber liegende Photorezeptor-Degeneration und Hypertransmission. Ein viertes Modell, das RORA segmentiert, wurde ebenfalls trainiert. RORA wurde als überlappende Regionen mit RPE-Verlust, Photorezeptor-Degeneration und Hypertransmission definiert, d. h. alle Netzhautbereiche, in denen alle drei Merkmale vorhanden sind und daher sowohl iRORA als auch cRORA umfassen15,22. Die Modelle wurden auf jeden OCT-Volumenscan angewendet und führten eine automatische Segmentierung jedes der 49 B-Scans pro Volumen durch.

Für jeden zweidimensionalen B-Scan wurden die Ausgaben der Modelle auf Pixelebene in eine eindimensionale binäre Beschriftung umgewandelt, die das Vorhandensein oder Fehlen des Merkmals pro vertikaler Spalte darstellt (A-Scan). (Abb. 1a)17.

Bildanalyse-Workflow. (a) Für jedes OCT-Volumen wurden alle B-Scans nach RPE-Verlust (orange), Photorezeptor-Degeneration (blau), Hypertransmission (rot) sowie RPE und äußerer Netzhautatrophie (RORA; grün) segmentiert. Es wird davon ausgegangen, dass es sich bei RORA um überlappende Bereiche der drei vorherigen Merkmale handelt, dh um das gemeinsame Vorkommen gemäß A-Scan. Exemplarische Segmentierung eines einzelnen B-Scans und seiner Achse entlang einer En-Face-Fundusaufnahme. (b) Resultierende Merkmalswahrscheinlichkeitskarten aus Gesamtvolumensegmentierungen, kollektiv dargestellt durch Projektion auf ein En-Face-Fundusfoto. Farblegenden stellen die Wahrscheinlichkeit des Zielmerkmals dar. Die manuelle Annotation des zentralen Foveapunkts ermöglichte die Interpolation der Lokalisierung eines bestimmten Voxels in Bezug auf die Fovea. (c) ETDRS-Regionen wurden ebenfalls berücksichtigt, wobei die Makula als Kreis mit 6 mm Durchmesser betrachtet wird, der in 9 Bereiche unterteilt ist: zentraler Fovealbereich (1 mm Durchmesser); 4 parafoveal (insgesamt 3 mm Durchmesser); und 4 perifoveale Bereiche. (d) Hier wird die mittlere Merkmalswahrscheinlichkeit innerhalb jeder Region angezeigt.

Der automatische Segmentierungsprozess weist jedem Voxel innerhalb eines OCT-Volumens eine Wahrscheinlichkeit für jedes der Merkmale zu. Die räumliche Voxellokalisierung wurde in Bezug auf die zentrale Fovea interpoliert, wodurch die Standorte standardisiert und ein Vergleich zwischen Patienten ermöglicht wurde (Abb. 1b). Zentrale Fovealpunkte wurden von einem Lesezentrumsexperten im Moorfields Reading Centre manuell mit Anmerkungen versehen. Die räumliche Lokalisierung der Merkmalswahrscheinlichkeiten wurde auch berücksichtigt, indem die Makula in jede der ETDRS-Regionen unterteilt wurde, d. h. die mittlere Wahrscheinlichkeit innerhalb jeder der neun ETDRS-Regionen (foveale, 4 parafoveale und 4 perifoveale Bereiche für den nasalen, temporalen, oberen und unteren Bereich). Regionen) (Abb. 1c). Die Fläche jedes segmentierten Merkmals in Quadratmillimetern (mm2) wurde durch Anwendung optimierter Wahrscheinlichkeitsschwellenwerte berücksichtigt, die aus der ursprünglichen Modellentwicklung und -validierung ermittelt wurden (Abb. 1d)17.

Ein Random-Forest-Regressionsmodell wurde trainiert, indem die Segmentierungsausgabe (d. h. die Rohwahrscheinlichkeiten auf Voxelebene für jedes Merkmal (RPE-Verlust, Photorezeptor-Degeneration, Hypertransmission und RORA) als Eingabevariablen verwendet wurde, um die Querschnitts-VA in ETDRS-Buchstaben vorherzusagen. Drei Einzelne Instanzen desselben Modells wurden trainiert: eine mit OCTs aus der FILLY-Kohorte der klinischen Studie, eine mit OCTs aus der MEH-Kohorte und eine mit OCTs aus einer kombinierten Gesamtkohorte. Bezüglich der Vorhersage der VA aus qOCT-Biomarkern unter Standardluminanzbedingungen: Die drei Modelle wurden hinsichtlich folgender Kriterien bewertet: (i) VA unter RCT-Bedingungen, d. h. FILLY; (ii) VA aus der realen Routineversorgung, d. h. MEH; und (iii) VA aus der Gesamtkohorte.

In separaten Analysen wurden VA unter Bedingungen geringer Leuchtdichte und Low Luminance Deficit (LLD), die nur in der FILLY-Studienkohorte verfügbar waren, jeweils als abhängige Variable für separate Instanzen des Random-Forest-Regressionsmodells berücksichtigt.

Die Güte der Modellanpassung wurde durch Vergleich des Regressionskoeffizienten (r2) und des mittleren absoluten Fehlers (MAE) bewertet, die aus 100-fach Bootstrap-zufälligen Waldmodellen berechnet wurden, die auf 80 % der Bootstrap-Stichprobe trainiert und anhand der anderen 20 %-Aufteilung beim Patienten ausgewertet wurden Ebene. Die Merkmalswichtigkeit wurde mit der Methode berechnet, die in der Scikit-Learn-Implementierung der Random-Forest-Regression integriert ist, wobei die Rangfolge der Merkmale für ihre Fähigkeit zur Varianzreduzierung über das Ensemble gemittelt wird. Die Ausgabe wurde mit 100 multipliziert, um einen prozentualen Beitrag zur Modellleistung zu erhalten. Die Analysen wurden mit Python (Version 3.6.9) durchgeführt und zusammengefasste Metriken im Text werden als Median mit ± Interquartilbereich (IQR) ausgedrückt, sofern nicht anders angegeben, da die Messungen nicht normalverteilt waren.

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Die Studienkohorte umfasste 476 Augen mit GA als Folge einer nicht-neovaskulären AMD von 325 Patienten, die sich einer klinischen Studie mit Pegcetacoplan bei GA als Folge einer AMD (n = 195) oder routinemäßiger klinischer Behandlung in einem großen britischen Tertiärzentrum (n = 130) unterzogen. (Ergänzende Abbildung 1). Das Durchschnittsalter (SD) war in allen Gruppen ähnlich und betrug 80,1 (7,6) bzw. 79,1 (9,1) Jahre in der FILLY- und MEH-Kohorte. Das Gesamtmedianalter betrug 80,5 ± IQR 11,1 Jahre. In beiden Kohorten war die Mehrheit weiblich (FILLY: 63,1 %; MEH: 56,2 %) (Tabelle 1). Kein Patient hatte in der Vorgeschichte eine Behandlung mit Hydroxychloroquin oder Chloroquin.

In beiden Studienkohorten wurde eine breite Verteilung der Standard-VA beobachtet: Der mittlere Standard-BCVA betrug 57,5 ​​± IQR 30,0 in der FILLY-Kohorte und der mittlere beste erfasste VA betrug 50,9 ± 35,0 ETDRS-Buchstaben in der MEH-Kohorte, was einen gesamten mittleren Standard-VA von 60,5 ± IQR ergibt 32,0 ETDRS-Briefe. Ebenso waren die anderen für die FILLY-Kohorte verfügbaren visuellen Funktionsmetriken weit verbreitet. Der LLVA betrug 32,0 ± 28,0 und der LLD 21,0 ± 21,0 (Tabelle 2 und ergänzende Abbildung 2a).

Die automatische Segmentierung der OCTs der Gesamtkohorte ergab, dass die MEH-Kohorte über alle analysierten Parameter hinweg im Durchschnitt größere Gebiete aufwies, die von GA betroffen waren (Tabelle 2 und ergänzende Abbildung 2b). Der mittlere (IQR) RORA betrug 6,03 mm2 (5,59) in der FILLY-Kohorte gegenüber 6,6 (9,32) in der MEH-Kohorte. Ebenso waren die durchschnittlichen Bereiche, die von RPE-Verlust, Photorezeptor-Degeneration und Hypertransmission betroffen waren, in der MEH-Kohorte nominell größer als in der FILLY-Kohorte. Die von jedem Merkmal eingenommene Gesamtfläche war in der Gesamtkohorte sehr unterschiedlich, was zu einer Verteilung mit mittleren Werten von 7,82 ± 7,58 mm2 RPE-Verlust, 14,4 ± 9,57 mm2 Photorezeptor-Degeneration, 9,23 ± 7,58 mm2 Hypertransmission und 6,22 ± 6,49 mm2 führte RORA (Tabelle 2 und ergänzende Abbildung 2b). Auch das Vorhandensein von RORA und seinen Bestandteilen war innerhalb jeder Region sehr unterschiedlich und reichte von völligem Fehlen (0 %) bis hin zu konfluentem Anteil (> 99 %). Tatsächlich fehlte RORA in der kreisförmigen ETDRS-Fovealregion (Durchmesser 1 mm; 0,79 mm2) in 14,7 % aller OCT-Volumina (70/476; 41/299 FILLY und 29/177 MEH) vollständig (Tabelle 2).

Für die Standard-VA war die Genauigkeit der Verwendung automatisch segmentierter Merkmalswahrscheinlichkeiten auf Voxelebene zur Vorhersage der VA in der FILLY-Kohorte (r2 0,46 MAE 10,2) höher als in der realen MEH-Kohorte (r2 0,30 MAE 15,3). Das auf den beiden kombinierten Kohorten (Gesamtkohorte) trainierte Random-Forest-Regressionsmodell hatte r2 0,40 mit einem mittleren absoluten Fehler (MAE) von 11,7 ETDRS-Buchstaben (Tabelle 3a). Normalisierte Bedeutung zufälliger Waldmerkmale als Maß für den Vorhersagewert der drei konstituierenden Merkmale von GA; RPE-Verlust, PDR, Hypertransmission und ihre Standorte wurden sowohl auf Heatmaps auf Voxelebene (Abb. 2a) als auch auf ETDRS-Gitter-Unterfeldern (Tabelle 3b) gemeldet. Die prädiktive Bedeutung für jedes Merkmal und seine Position wurden eingestuft, wobei RORA am meisten beitrug (30,5 % in der Gesamtkohorte; 30,9 % in FILLY und 28 % in MEH), gefolgt von Hypertransmission (25,1 % insgesamt; 25,7 % FILLY 26,8 % MEH). RPE-Verlust (23,7 % insgesamt; 24,8 % FILLY 22,4 % MEH) und Photorezeptordegeneration (20,7 % insgesamt; 18,8 % FILLY 22,9 % MEH) (Abb. 2a und Tabelle 3b). Das Merkmalsranking wurde weiter berücksichtigt, indem die Merkmalsbedeutung in allen ETDRS-Regionen summiert wurde. Entscheidend ist, dass Merkmale innerhalb der Fovealregion den größten Beitrag leisteten (46,5 % insgesamt; 47,1 % FILLY; 46,5 % MEH), obwohl es sich um die kleinste ETDRS-Region handelt – 0,78 mm2 (Tabelle 3b).

Heatmap des relativen Feature-Vorhersagewerts. Normalisierte Zufallsstruktur-Merkmalsbedeutung als Maß für den Vorhersagewert der vier berücksichtigten GA-Merkmale; RPE-Verlust, Photorezeptor-Degeneration und Hypertransmission sowie RORA und ihre Positionen relativ zur Fovea zum vorhergesagten Wert für (a) Standard-Sehschärfe (Gesamtkohorte) und (b) niedrige Luminanz-Sehschärfe (FILLY-Kohorte). Die Merkmalswichtigkeitswerte wurden über 100 Bootstraps des Datensatzes gemittelt.

In der FILLY-Kohorte waren zusätzliche visuelle Parameter verfügbar. Hier werden zufällige Waldquerschnittsvorhersagen von LLVA und LLD aus der Ausgabe von Feature-Wahrscheinlichkeiten des Deep-Learning-Segmentierungsmodells verwendet. Für LLVA und LLD wurden Regressionskoeffizienten (r2) von 0,25 (MAE 12,1) bzw. 0,25 (MAE 10,1) beobachtet (Tabelle 3a). Die Rangfolge der Merkmalsbedeutung für LLVA, wie in den entsprechenden Heatmaps dargestellt, wurde von der Degeneration der Photorezeptoren (38,9 %) angeführt, gefolgt von Hypertransmission (26,0 %), RORA (21,4 %) und RPE-Verlust (13,8 %) (Abb. 2b und Tabelle 3c). ). Im Gegensatz zur Standard-VA, bei der die Bedeutung der Merkmale für die foveale Region am größten war, waren Merkmale in nicht-fovealen Regionen für die Vorhersage der LLVA am wichtigsten. Wenn die zufälligen Waldregressionsmodelle VA und LLVA mit einem Auge pro Patient wiederholt wurden, wurde ein ähnliches Muster der Merkmalsbedeutung beobachtet (Ergänzungstabelle 1). Die Korrelation zwischen tatsächlichen und vorhergesagten Werten für VA und LLVA und die entsprechenden Bland-Altman-Diagramme sind in der ergänzenden Abbildung 3 dargestellt.

Unsere Daten zeigen, dass sowohl Standard- als auch Low-Luminance-VA bei Patienten mit GA als Folge einer nicht-neovaskulären AMD mithilfe von automatisch segmentierten und quantifizierten qOCT-Merkmalen vorhergesagt werden können. Dies ist das erste Mal, dass eine Struktur-Funktions-Beziehung für LLVA beschrieben wurde, wodurch ein Instrument zur Beurteilung der zugrunde liegenden physiologischen Mechanismen geschaffen wurde. Die querschnittliche Vorhersageleistung, die für die Standard-VA in der Gesamtkohorte gezeigt wurde (r2 = 0,40; Tabelle 3a), ist derjenigen ähnlicher Bemühungen bei neovaskulärer AMD überlegen, die auch auf maschinellem Lernen basierende Segmentierungsalgorithmen verwenden – r2 = 0,11–0,2123,24. Ein MAE von 11,7 ETDRS-Buchstaben ist ein Schritt in Richtung der Grenze zur Vorhersage der VA, da die Test-Retest-Wiederholbarkeit für die Standard-VA bei 5–6 ETDRS-Buchstaben bei Augen ohne Erkrankung liegt und bei Augen mit GA sogar noch größer ist25,26.

Der hier beschriebene Algorithmus kann eine „GA-Feature-Wahrscheinlichkeits-Heatmap“ erstellen, wobei die Algorithmusausgabe der Segmentierungswahrscheinlichkeiten in Bezug auf die Fovea interpoliert und auf ein En-Face-Fundusbild projiziert wird. Mithilfe von Wahrscheinlichkeitskarten können wir mithilfe einer intuitiven Grafik sofort quantitative Segmentierungsdaten über ein gesamtes Bildvolumen gleichzeitig berücksichtigen. Die Betrachtung von Segmentierungsmerkmalen als kontinuierliche Variablen (dh Wahrscheinlichkeit des Vorhandenseins eines Merkmals) und nicht als binäre Variablen (Merkmal vorhanden oder nicht vorhanden) vermeidet Schwierigkeiten bei der Zuweisung fester Schwellenwerte. Die Orientierung jedes Voxels an einem Referenzpunkt ermöglicht den Vergleich von Merkmalen im Zeitverlauf und sogar zwischen Proben und Patienten (ein obligatorischer Schritt für die Modellierung).

Eine stratifizierte Feature-Region-Analyse basierend auf der Gesamtkohorte legte nahe, dass die foveale RORA, gefolgt vom fovealen RPE-Verlust, der stärkste Prädiktor für die Standard-VA bei GA ist. Der starke foveale Beitrag zur Vorhersage der Standard-VA ist weitgehend nicht überraschend und spiegelt die klinische Beobachtung wider, dass die zentrale GA mit einer schlechten VA7 einhergeht. Tatsächlich haben topografische Analysen der Fundus-Autofluoreszenz sowie SD-OCT gezeigt, dass die Fovea-Ersparnis eine unabhängige Kovariate von GA27 ist und dass die VA bei Augen mit definitiver Fovea-Beteiligung wahrscheinlich schlechter ist28. Bisher konnte mithilfe der Fundusfotografie kein Zusammenhang zwischen der gesamten GA-Fläche und der VA festgestellt werden27,28,29,30,31. Hier präsentieren wir Beweise dafür, dass die SD-OCT-Bildgebung auch Korrelationen zwischen nicht-fovealen Merkmalen und VA erkennen kann. Dies kann daran liegen, dass die Fundusfotografie nur zweidimensionale En-Face-Darstellungen der Netzhaut liefert, was eine eingehende Beurteilung der Netzhautschichten und die Unterscheidung zwischen histologischen GA-Subtypen und ihrem jeweiligen Beitrag zum Funktionsdefizit einschränkt32. Die Makulasegmentierung mit SD-OCT stellt daher eine potenziell empfindlichere Modalität für GA und ihre Folgen für die Sehfunktion dar.

Derzeit wird üblicherweise davon ausgegangen, dass eine GA vorliegt, wenn die seitliche Ausbreitung von RORA einen Atrophiebereich mit einem Durchmesser von ≥ 250 μm betrifft15. Die Verwendung des hier beschriebenen Algorithmus ermöglicht die Auswertung von RORA als kontinuierliche Variable, und als sekundärer Schritt kann eine Schwellenwertbildung basierend auf dem Ausmaß der seitlichen Ausbreitung angewendet werden. Dies kann die kontinuierliche Überwachung und Bewertung von GA im Forschungskontext erleichtern, mit dem Ziel, schließlich klinische Überwachungs- und Präventionsstrategien zu entwickeln.

Separate Instanzen des ML-Vorhersagemodells für Standard-VA wurden anhand von zwei Datensätzen trainiert: einer stammte aus einer randomisierten klinischen Studie (die FILLY-Studie) und einer aus der realen klinischen Praxis am Moorfields Eye Hospital. Die resultierenden Regressionskoeffizienten zeigten im RCT eine höhere Vorhersageleistung als in der realen Kohorte, was nicht unerwartet war. Es gibt Unterschiede im Protokoll zur VA-Messung zwischen den beiden Kohorten und VA-Daten aus der realen klinischen Praxis enthalten wahrscheinlich höhere Rauschwerte. Diese beitragenden Faktoren spielen sicherlich eine Rolle bei der Erklärung der beobachteten Diskrepanz. Es ist jedoch erwähnenswert, dass die VA-Messungen im Moorfields Eye Hospital einem standardisierten Protokoll folgen, das von geschultem Personal mit hoher Einhaltung durchgeführt wird, und dass die Wiederholbarkeit zwischen Sitzungen für Standard-VA aus MEH-Kohorten, über die zuvor berichtet wurde, mit der in klinischen Studienumgebungen festgestellten vergleichbar war26 . Die kleinere Stichprobengröße der MEH-Kohorte könnte ebenfalls zu dieser Diskrepanz beigetragen haben, da eine erhöhte Diversität und Heterogenität innerhalb größerer Trainingsdatensätze die Vorhersageleistung von Random-Forest-Vorhersagemodellen verbessert.

Trotz des Unterschieds in der Stärke der Korrelation führte die Tatsache, dass die Rangfolge der Merkmalsbedeutung in den beiden Kohorten mit ML-Methoden dazu führte, dass sehr ähnliche anatomische Merkmale (RPE-Verlust, RORA) und geografische Lage (fovealer Bereich) auf OCT-Scans als aussagekräftiger identifiziert wurden Standardvisus in beiden Kohorten ist neu und bietet neue Einblicke in die Pathophysiologie von GA, insbesondere in Verbindung mit den unten aufgeführten Ergebnissen zur Merkmalsbedeutung für LLVA.

Eine dritte Instanz des ML-Vorhersagemodells für Standard-VA wurde anhand kombinierter Datensätze der beiden Kohorten trainiert und zeigte insgesamt eine höhere Vorhersageleistung als zuvor in der einschlägigen Literatur berichtet. Es bestätigte auch die Rangfolge der Merkmalsbedeutung einzelner Kohorten, wie in der entsprechenden Wahrscheinlichkeits-Heatmap dargestellt (Abb. 2a). Aufgrund der Eigenschaften der in dieser Studie verwendeten Random Forest ML-Methodik wird das Gesamtvorhersagemodell wahrscheinlich genauere Vorhersagen liefern als die beiden separat trainierten Modelle.

Random Forests sind eine Ensemble-Lernmethode sowohl für die Klassifizierung als auch für die Regression. Ensemble-Lernmodelle in ML liefern bessere Ergebnisse, wenn die von ihnen kombinierten Modelle vielfältig sind. Random Forests wenden Bootstrapping an, um die Varianz der resultierenden Modelle zu verringern (und so eine Überanpassung zu verhindern), ohne die Verzerrung zu erhöhen (und so eine Unteranpassung zu verhindern)33. Dies bedeutet, dass eine zunehmende Datenvielfalt zu einer geringeren Empfindlichkeit gegenüber Rauschen und einer verbesserten Vorhersagegenauigkeit führt. Das Random-Forest-Modell, das auf den kombinierten Datensätzen einer RCT und einer Kohorte aus der realen klinischen Praxis entwickelt wurde, lässt sich daher eher auf andere Patientenkohorten verallgemeinern und VA-Werte vorhersagen, die in jedem Fall näher an der „wahren“ VA liegen. Eine weitere Eigenschaft der Random-Forest-Modellierung, bekannt als „Feature-Bagging“, beinhaltet die zufällige Auswahl von Teilmengen-Features bei jeder Teilung, wodurch die Dekorrelation von Features im Trainingssatz erreicht wird34. Dadurch wird sichergestellt, dass die Rangfolge der Feature-Wichtigkeit eine echte Darstellung des unabhängigen Beitrags jedes Features zur Vorhersage ist, und verhindert gleichzeitig die Inflation der Wichtigkeit wirklich starker Prädiktoren, die durch eine starke Korrelation zwischen Features verursacht werden könnte. Beim Training unserer Modelle haben wir ein 100-faches Bootstrap-Resampling durchgeführt.

LLVA ist eine einfache, kostengünstige und schnelle Beurteilung mit standardmäßiger ophthalmologischer Ausrüstung und weist eine Test-Retest-Wiederholbarkeit (zwischen 1,6 und 1,9 logMAR [5–6,5 ETDRS-Buchstaben]) auf, die mit der Standardluminanz VA35,36 vergleichbar ist. Es wurde gezeigt, dass es mit mikroperimetrischen Netzhautempfindlichkeiten37 und vom Patienten berichteten Nachtsichtsymptomen38 korreliert. LLVA ist auch ein früherer klinischer Marker für Veränderungen der zentralen Netzhautfunktion als Standard-VA. Die Verschlechterung der LLVA geht der Verschlechterung der Standard-VA voraus und sagt somit einen drohenden Verlust der Fovealfunktion voraus. Dies steht im Einklang mit den hier vorgestellten Struktur-Funktions-Korrelationsanalysen, da sich die prädiktivsten Merkmale zwischen den beiden Maßen der Sehfunktion unterschieden: Photorezeptor-Degeneration für LLVA und RPE-Verlust und RORA für Standard-VA. Dies steht im Einklang mit früheren Beobachtungen, dass eine Degeneration der Photorezeptoren einem RPE-Verlust und schließlich einer RORA bei GA vorausgehen kann, sowie mit dem aktuellen Verständnis, dass eine RPE-Dysfunktion allen oder zumindest den meisten frühen AMD-Patienten gemeinsam ist39,40. Das heißt, dass Photorezeptorzellen metabolisch von RPE abhängig sind und daher die Degeneration sekundär zur RPE-Dysfunktion auftritt, die schließlich selbst verkümmert. Darüber hinaus waren Merkmale in nicht-fovealen Bereichen prädikativer für die LLVA als für die Standard-VA. Dies könnte auf die sehr hohe Zapfendichte innerhalb der Foveola im Vergleich zur Parafovea zurückzuführen sein. Daher kann die Redundanz in der Foveola angeblich einen frühen Verlust des Sehvermögens bei normaler Leuchtdichte maskieren, die Sehschärfe bei geringer Leuchtdichte wird jedoch früher beeinträchtigt, was mit einer Photorezeptordegeneration im parafovealen Bereich aufgrund fehlender Redundanz zusammenfällt.

Dies könnte auch die Hypothese stützen, dass eine geringe Lichtempfindlichkeit durch eine Schaltkreisfunktion horizontaler und amakriner Zellen innerhalb der plexiformen Schichten vermittelt wird und daher für LLVA41 ein größerer Bereich der konservierten zentralen Makula erforderlich ist.

VA ist das am häufigsten verwendete funktionelle Maß zur Beurteilung des visuellen Systems. Es wird in Kliniken und von Aufsichtsbehörden weithin als Schlüsselmaß für die Sehfunktion akzeptiert und stellt den Goldstandard dar, anhand dessen die Wirksamkeit einer Behandlung beurteilt wird. Es korreliert mit der Lebensqualität und definiert wichtige funktionale Schwellenwerte, wie z. B. die Berechtigung zum Fahren und zur Registrierung von Sehbehinderungen. Allerdings ist die VA-Änderung im Laufe der Zeit nicht linear, kann sich von einem Zeitpunkt zum nächsten verbessern und erfasst die Folgen von GA auf die Sehfunktion nicht vollständig, da sie weitgehend die zentrale Sehschärfe der Fovea widerspiegelt42. Weitere funktionelle Manifestationen umfassen parafoveale Funktionen wie Dunkeladaptation, Lesegeschwindigkeit, Gesichtserkennung und Perimetrie. Eine fovealerhaltende Erkrankung (d. h. die VA nicht beeinträchtigt) kann Auswirkungen auf andere Sehfunktionen haben (einschließlich Lesegeschwindigkeit, Kontrastempfindlichkeit, Fixierung und VFQ-25)43. Veränderungen der Sehfunktion können bereits vor einer Verschlechterung der Sehschärfe auftreten. Daher sollten andere Marker für die sehbezogene Leistung im Alltag in Betracht gezogen werden, um die VA bei Patienten mit GA zu ergänzen. Diese Studie berücksichtigt nur Querschnitts-VA-Werte, wobei zukünftige Untersuchungen von der Berücksichtigung der zukünftigen VA und der Frage, ob diese vorhergesagt werden kann, profitieren würden.

Unsere Ergebnisse zeigen den Nutzen automatisch segmentierter bildgebender Biomarker bei der Vorhersage der Sehfunktion. Dies ist ein wichtiger Schritt zur Standardisierung der Versorgung durch zuverlässige Vorhersage der „wahren“ Sehfunktion anhand verfeinerter bildgebender Biomarker, die durch KI ermöglicht werden, und kann zur Entwicklung von Point-of-Care-Entscheidungshilfesystemen für die personalisierte Ophthalmologie beitragen. Hier haben wir dieses Tool verwendet, um unsere Einblicke in den (ansonsten unbekannten) zugrunde liegenden physiologischen Mechanismus von LLVA und damit in die Progression von der mittleren AMD zur GA und ihren Subtypen zu vertiefen.

FILLY-Studiendaten: Der FILLY-Studiendatensatz, der für die aktuelle Studie unter Lizenz verwendet wurde, ist aufgrund von Lizenzbeschränkungen nicht öffentlich verfügbar. Moorfields-Daten: Die während der aktuellen Studie analysierten Moorfields-Daten sind aufgrund von Richtlinien zur Informationsverwaltung in Bezug auf reale klinische Daten derzeit nicht öffentlich verfügbar. Der anonymisierte Moorfields-Datensatz wird der wissenschaftlichen Gemeinschaft im Rahmen des Data Governance-Rahmens des National HDR UK INSIGHT Hub (https://www.insight.hdrhub.org/) zur Verfügung gestellt. Bitte richten Sie Anfragen zu Aktualisierungen und Datenzugriffsanfragen an den entsprechenden Autor ([email protected]).

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Apellis Pharmaceuticals (Waltham, Massachusetts, USA) stellte finanzielle Unterstützung und eine kritische Prüfung des Manuskripts zur Veröffentlichung bereit.

NIHR Biomedical Research Center im Moorfields Eye Hospital NHS Foundation Trust, UCL Institute of Ophthalmology, Moorfields Reading Centre und Clinical AI Hub, 162 City Rd, London, EC1V 2PD, Großbritannien

Constantinos Balaskas, S Glinton, L Faes, B Liefers, G Zhang, N Pontikos, R Struyven, SK Wagner, PJ Patel, PA Keane & DJ Fu

Abteilung für Epidemiologie und klinische Anwendungen, National Eye Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA

TDL Keenan

Apellis Pharmaceuticals, Inc., Waltham, MA, USA

A. McKeown

Abteilung für Augenheilkunde, Medizinisches Zentrum der Erasmus-Universität, Rotterdam, Niederlande

B. Liefers

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Korrespondenz mit Konstantinos Balaskas.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Balaskas, K., Glinton, S., Keenan, TDL et al. Vorhersage der Sehfunktion anhand automatisch quantifizierter optischer Kohärenztomographie-Biomarker bei Patienten mit geografischer Atrophie mithilfe maschinellen Lernens. Sci Rep 12, 15565 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-19413-z

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Eingegangen: 22. Juni 2022

Angenommen: 29. August 2022

Veröffentlicht: 16. September 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-19413-z

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