Vergleiche der Wirksamkeit und Sicherheit zwischen Konserven und Konservierungsmitteln

Jul 09, 2023

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 5700 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Diese multizentrische (vier Institutionen), randomisierte, vom Prüfer maskierte klinische Parallelgruppenstudie bewertete und verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von konservierungsmittelfreiem und konserviertem Brimonidintartrat 0,15 % bei Offenwinkelglaukom und Augenhypertonie. Sechzig Augen von 60 Patienten mit einem Augeninnendruck (IOD) ≥ 15 mmHg, bei denen ein Offenwinkelglaukom oder eine okuläre Hypertonie diagnostiziert wurde, wurden randomisiert einer Gruppe mit konserviertem (n = 31) und konservierungsmittelfreiem (n = 29) Brimonidin zugeteilt. Die eingeschlossenen Augen erhielten dreimal täglich eine Brimonidin-Monotherapie. Die wichtigsten Ergebnismaße waren der Hornhaut-/Bindehautfärbungs-Score, der Augenoberflächen-Erkrankungsindex, der Patientenzufriedenheits-Score, die Medikamentenverträglichkeit und die Medikamenteneinhaltungsrate 12 Wochen nach der ersten Verabreichung. Zu den sekundären Ergebnismessungen gehörten Sehschärfe, Augeninnendruck, Arzneimitteltoleranz, Tränenfilm-Auflösezeit, hämodynamische Veränderungen einschließlich Blutdruck und Herzfrequenz sowie unerwünschte Ereignisse am Auge. Nach 12 Wochen zeigten sowohl die konservierte als auch die konservierungsmittelfreie Gruppe ähnliche IOD-Reduktionen, Hornhaut- und Bindehautfärbungswerte, Arzneimitteltoleranz und Adhärenzraten. Die konservierungsmittelfreie Gruppe zeigte eine deutlich kürzere Auflösungszeit des Tränenfilms und eine höhere Patientenzufriedenheit hinsichtlich der Medikamenteneinnahme und -behandlung. Die systolische und diastolische Blutdrucksenkung während der 12 Wochen war in der konservierten Gruppe signifikant geringer als in der konservierungsmittelfreien Gruppe. Konservierungsmittelfreies Brimonidintartrat zeigte eine vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit, eine bessere Stabilität des Hornhauttränenfilms und eine bessere Patientenzufriedenheit als konserviertes Brimonidin.

Brimonidintartrat ist ein selektiver a2-adrenerger Agonist, der zur Senkung des Augeninnendrucks (IOD) zur Behandlung von Glaukom und Augenhypertonie eingesetzt wird1,2. Es reduziert die Produktion von Kammerwasser, indem es eine Vasokonstriktion im vorderen Segment verursacht, und senkt den Augeninnendruck weiterhin, indem es den uveoskleralen Abfluss erhöht3,4. Brimonidintartrat wird seit langem verwendet und gilt allgemein als Augentropfen der ersten Wahl zur Senkung des Augeninnendrucks bei glaukomatösen Augen. Eine Vergleichsstudie zeigte, dass es das wirksamste neuroprotektive Medikament war5, allerdings mit dem Risiko systemischer Komplikationen wie Blutdrucksenkung und Mundtrockenheit6.

Ein großer Teil der konservierten Medikamente wurde schrittweise durch konservierungsmittelfreie Medikamente zur Senkung des Augeninnendrucks ersetzt, die in Einzeldosispipetten mit weniger Zusatzstoffen verpackt sind. Medikamente ohne Konservierungsstoffe sind einfach anzuwenden, ermöglichen ein einfaches Abzählen der Dosen und sind, was am wichtigsten ist, weniger toxisch für die Hornhaut, was zu weniger Reizungen und trockenem Auge führt7,8. Derzeit enthält Alphagan P® (Allergan Inc., Irvine, CA, USA), die allgemein erhältliche konservierte Art von Brimonidintartrat, das Konservierungsmittel Purite®, einen stabilisierten Oxychlorkomplex, der mikrobielle Zellbestandteile oxidiert, von dem jedoch keine nennenswerten Auswirkungen erwartet werden menschliches Augengewebe, da es bei Kontakt mit der Luft beim Einträufeln in natürliche Tränenbestandteile wie Natrium- und Chloridionen, Sauerstoff und Wasser zerfällt9. Während Labordaten die geringere Hornhauttoxizität von Purite im Vergleich zu anderen Konservierungsmitteln10,11 gezeigt haben, gibt es nur wenige Beweise für diese Auswirkungen in realen klinischen Umgebungen. Kürzlich wurde ein konservierungsmittelfreies Brimonidin entwickelt, um konservierungsmittelbedingte Komplikationen zu reduzieren und die Therapietreue der Patienten zu erhöhen. Angesichts der Langzeitanwendung von Glaukommedikamenten ist es wichtig zu verstehen, wie sich die Bestandteile jeder Formulierung auf die Augenoberfläche, Symptome, systemische Parameter sowie die allgemeine Zufriedenheit und Compliance des Patienten auswirken können.

Der Hauptzweck dieser Studie bestand darin, prospektiv die Wirksamkeit und Sicherheit von konservierungsmittelfreiem Brimonidintartrat 0,15 % mit konserviertem Brimonidintartrat 0,15 % im Hinblick auf die Beurteilung der Hornhautoberfläche, die Senkung des Augeninnendrucks, die Sicherheit und die Adhärenzraten bei Patienten mit Offenwinkelglaukom zu vergleichen oder Augenhypertonie. Um den potenziellen Nutzen von konservierungsmittelfreiem Brimonidin zu bewerten, wurden außerdem Augen- und Systemparameter sowie fragebogenbasierte Patientenzufriedenheits- und Arzneimitteltoleranzwerte analysiert.

Die vorliegende multizentrische, randomisierte, offene, vom Prüfer maskierte klinische Parallelgruppenstudie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von konservierungsmittelfreiem und konserviertem Brimonidin bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder Augenhypertonie. Die beteiligten Einrichtungen waren das CHA Bundang Medical Center, das Yangsan Hospital der Pusan ​​National University, das Ulsan University Hospital und das Nowon Eulji Medical Center. Diese Studie wurde von den institutionellen Prüfungsausschüssen des CHA Bundang Medical Center, des Yangsan Hospital der Pusan ​​National University, des Ulsan University Hospital und des Nowon Eulji Medical Center genehmigt und entsprach den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki. Diese Studie entsprach den CONSORT 2010-Richtlinien (www.consort-state.org) und wurde am 23.11.2020 unter https://www.clinicaltrials.gov registriert (NCT04647461).

Die Teilnehmer waren von Juni 2019 bis Januar 2021 an vier Institutionen eingeschrieben. Die Teilnehmer wurden umfassend informiert und gaben vor dem Screening freiwillig ihre schriftliche Einwilligung und wurden nach Zustimmung in zwei Gruppen randomisiert; nämlich die Gruppen mit konservierungsmittelfreiem Brimonidin in Einheitsdosis (Bridin-T®; Hanlim Pharm., Seoul, Südkorea) und die Gruppen mit konserviertem Brimonidin in Mehrfachdosis (Alphagan P®). Wir führten eine zentralisierte und automatisierte Zuordnung auf blinde Weise mithilfe eines interaktiven webbasierten Randomisierungssystems (IWRS, TnW Software Ltd., Seoul, Südkorea) durch, das während des gesamten Studienzeitraums rund um die Uhr lief. Alle Patienteninformationen und Variablen wurden in ein webbasiertes elektronisches Fallberichtsformular hochgeladen (Version 1.0, http://www.ecrf.kr, TnW software Ltd., Seoul, Südkorea). Für die Maskierung der Untersuchungsprodukte jeder Gruppe wurde die gleiche externe Verpackung verwendet, da die Forscher während des gesamten Untersuchungszeitraums verblindet waren. Die Patienten wurden angewiesen, ab Tag 0 dreimal täglich entweder konservierungsmittelfreies oder konserviertes Brimonidin zu verabreichen und die Klinik nach 4 und 12 Wochen aufzusuchen. Sowohl bei den 4- als auch bei den 12-wöchigen Besuchen wurden die Patienten um 10 Uhr ± 1 Stunde einer Nachuntersuchung unterzogen und anschließend die Augentropfen injiziert.

Bei allen Patienten wurden eine Messung der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) und des Augeninnendrucks mittels Goldmann-Applanationstonometrie sowie eine Messung der zentralen Hornhautdicke (CCT) durchgeführt. Sie wurden außerdem einer Fundusfotografie, einer rotfreien Fotografie, einer optischen Kohärenztomographie im Spektralbereich und einer Gesichtsfelduntersuchung mit einem Humphrey Field Analyzer (Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA, USA) unterzogen. Die glaukomatösen Veränderungen wurden von Glaukomspezialisten jeder Einrichtung als typische Veränderungen der Sehnervenpapille/der Nervenfaserschicht der Netzhaut entsprechend reproduzierbaren glaukomatösen Gesichtsfelddefekten bestimmt.

Die Einschlusskriterien waren Patienten im Alter von ≥ 19 Jahren mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertonie mit einem unbehandelten Augeninnendruck von ≥ 15 mmHg und < 40 mmHg, gemessen durch Goldmann-Applanationstonometrie durch einen maskierten, zugewiesenen Untersucher beim Screening-Besuch nach einer angemessenen Auswaschphase. Bei allen Patienten, die eine Behandlung zur Senkung des Augeninnendrucks erhielten, wurde eine vierwöchige Auswaschphase durchgeführt, mit Ausnahme derjenigen, die cholinerge Augentropfen und Carboanhydrasehemmer verwendeten, bei denen die Auswaschphase fünf Tage betrug. Die offenen Winkel wurden mittels Gonioskopie bestimmt. Wenn beide Augen in Frage kamen, wurde dasjenige mit dem höheren Augeninnendruck aufgenommen; Wenn jedoch beide Augeninnendrucke gleich waren, wurde das rechte Auge erfasst.

Die Ausschlusskriterien waren BCVA unter 20/80, extreme CCT-Messung (z. B. außerhalb des Bereichs von 470–591 µm), Vorgeschichte eines Winkelschlusses oder primären Winkelschlusses, frühere Glaukomoperation, frühere oder derzeit aktive entzündliche Erkrankung, früheres Augentrauma , Vorgeschichte intraokularer chirurgischer Eingriffe mit Ausnahme einfacher Kataraktoperationen, Laserbehandlung der Netzhaut, jeglicher nicht-glaukomatöser Optikusneuropathie, jeglicher Makula- oder Netzhauterkrankung, die die Bandscheiben-/Netzhautnervenfaserschicht und das Gesichtsfeld betrifft, systemische Störungen und Schwangerschaft. Ausgeschlossen wurden Patienten, bei denen in den letzten Monaten ein Tränenpunktverschluss durchgeführt wurde oder die eine topische Behandlung (z. B. Hyaluronsäure, Ciclosporin, Diquafosol, autologes Serum) wegen einer schweren Erkrankung des trockenen Auges benötigten. Patienten, die nicht in der Lage waren, freiwillige Entscheidungen zu treffen, wurden ebenfalls von der Einschreibung ausgeschlossen.

Die Werte für die Bindehautfärbung wurden gemäß der Skala des National Eye Institute (0–3) mit Fluoreszeinfärbung nach Aufteilung der Bindehaut in sechs Bereiche bewertet. Die Hornhautfärbungswerte wurden nach dem Oxford-Bewertungssystem (0–5)12,13 ermittelt. Die Tränenfilm-Aufreißzeit (TBUT) wurde zweimal gemessen, wobei die Durchschnittswerte zur Analyse herangezogen wurden. Bewertet wurde der Ocular Surface Disease Index (OSDI©), ein gültiges und zuverlässiges Instrument zur Messung der Erkrankung des trockenen Auges (normal, leicht bis mittelschwer und schwer) und der Auswirkung auf die sehbezogene Funktion14, wobei höhere Werte eine größere Behinderung darstellten und Unbehagen. Die Bulbär- und Limbalhyperämie-Scores wurden anhand der Efron-Bewertungsskala (0–4)15 bewertet. Die Adhärenzraten (0–100 %) wurden nach 4 und 12 Wochen anhand eines Selbstberichtsbogens bewertet. Die Daten zur Arzneimitteltoleranz wurden mithilfe eines Fragebogens erfasst, um die Häufigkeit und Schwere der mit der Verwendung von Augentropfen verbundenen Symptome zu bewerten, einschließlich Stechen/Brennen, klebriges Gefühl, Juckreiz, Verschwommenheit, Sandigkeit/Körnigkeit, Trockenheit, Lichtempfindlichkeit und Schmerzen/Wundgefühl . Das Ausmaß jedes Symptoms wurde mit 0 (kein) bis 3 (schwerwiegend, das tägliche Leben des Probanden stark beeinträchtigend) und die Dauer jedes Symptoms mit 0 (sofort: < 5 Min.) oder 1 (kontinuierlich: ≥ 5 Min.) bewertet. . Der systolische Blutdruck (SBP), der diastolische Blutdruck (DBP) und die Herzfrequenz (HR) wurden bei den Patienten in sitzender Position zu Studienbeginn und bei den Besuchen nach 4 und 12 Wochen gemessen. Bei den 4- und 12-wöchigen Besuchen wurden IOD, SBP, DBP und HR um 10 Uhr ± 1 Stunde gemessen. Der Augeninnendruck wurde zweimal gemessen, wobei der Durchschnittswert zur Analyse herangezogen wurde.

Die primären Endpunkte waren der Hornhaut- und Bindehautfärbungs-Score, der OSDI-Score, die Arzneimitteltoleranz und die Adhärenzraten bei 12-wöchigen Besuchen. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte – Hornhaut- und Bindehautfärbungs-Score, OSDI-Score bei 4-wöchigen Besuchen und Augeninnendruck, TBUT und Bulbär-/Limbalis-Hyperämie-Score bei den 4- und 12-wöchigen Besuchen – wurden analysiert und zwischen den Gruppen verglichen. Zur Sicherheitsbewertung wurden BCVA, SBP, DBP, HR und körperliche Untersuchung nach 4 und 12 Wochen sowie unerwünschte Ereignisse während des gesamten Studienzeitraums analysiert.

Ziel dieser Studie war es, die Überlegenheit von konservierungsmittelfreiem Brimonidin gegenüber konserviertem Brimonidin hinsichtlich der Augenoberflächenbedingungen zu bewerten. Obwohl es keine ähnlich konzipierte Studie wie unsere gab, wurde auf Überlegenheit geschlossen, wenn der Unterschied im Hyperämie-Score 0,87 oder mehr betrug. Dies geht aus früheren Studien hervor, in denen der Unterschied in der Augenrötung bei Probanden untersucht wurde, die konservierte und konservierungsmittelfreie Augentropfen verwendeten8,16. Unter der Annahme, dass eine Standardabweichung von 1,0 für den Hyperämie-Score unter der Annahme einer Abbrecherquote von 30 % vorgeschlagen wurde, sollten insgesamt 60 Patienten (30 in jeder Gruppe) aufgenommen werden, um eine Aussagekraft von 90 % für die Überlegenheitsberechnung bereitzustellen. Die Basischarakteristika wurden zwischen der konservierten-freien und der konservierten Gruppe durch studentische t- oder Wilcoxon-Rangsummentests für kontinuierliche Variablen und Chi-Quadrat-Tests und exakte Fisher-Tests für kategoriale Variablen verglichen. Gruppeninterne Vergleiche von Reihenmessungen im Vergleich zu Basisdaten wurden mithilfe gepaarter t- oder Wilcoxon-Signed-Rank-Tests durchgeführt. Intergruppenvergleiche kontinuierlicher Ergebnismessungen zu Studienbeginn sowie bei Besuchen nach 4 und 12 Wochen wurden mithilfe einer Kovarianzanalyse durchgeführt, nachdem bei Bedarf die Ausgangswerte und Kovariaten angepasst wurden. Alle statistischen Analysen wurden mit PASW Statistics für Windows, Version 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) durchgeführt. Die statistische Signifikanz wurde auf P < 0,05 festgelegt. Sofern nicht anders angegeben, werden die Daten als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt.

Insgesamt wurden 61 Patienten aufgenommen und in jede Gruppe randomisiert (29 ohne Konservierungsmittel und 32 mit Konservierungsmittel; Abb. 1). Vor der Verwendung der Augentropfen wurde ein Patient (Widerruf der Einwilligung) aus der erhaltenen Gruppe ausgeschlossen und somit umfassten 60 Patente das Intention-to-Treat-Set (ITT). Fünf Patienten (ein Widerruf der Einwilligung, vier unerwünschte Ereignisse) wurden aus der konservierungsmittelfreien Gruppe und drei aus der konservierten Gruppe (ein Widerruf der Einwilligung, zwei unerwünschte Ereignisse) ausgeschlossen. Folglich wurden 24 bzw. 28 Patienten in die Per-Protocol-Gruppe (PP) mit konservierungsmittelfreien bzw. konservierten Gruppen aufgenommen. Die konservierungsmittelfreie Gruppe wies im Vergleich zur konservierten Gruppe ein signifikant niedrigeres Durchschnittsalter, eine niedrigere Ausgangs-CCT und einen signifikant niedrigeren SBP auf. Die anderen Variablen unterschieden sich zwischen den beiden Gruppen nicht signifikant (Tabelle 1).

Flussdiagramm der Fächereinschreibung.

Zur Analyse des primären Wirksamkeitsendpunkts wurden die Bindehaut- und Hornhautfärbungswerte, die OSDI-Werte, die Patientenzufriedenheit, die Arzneimittelverträglichkeit und die Einhaltungsraten bei 12-wöchigen Besuchen zwischen den beiden Gruppen verglichen (Tabelle 2). Die Hornhaut-/Bindehautfärbung und die OSDI-Scores unterschieden sich nicht signifikant zwischen der konservierungsmittelfreien und der konservierten Gruppe. Auch die medizinische Adhärenzrate war zwischen den Gruppen ähnlich. Im Hinblick auf die Arzneimittelzufriedenheit gaben jedoch im Vergleich zur konservierungsmittelfreien Gruppe höhere Anteile der Patienten an, dass der Einheitsdosisbehälter leicht zu öffnen war (Abb. 2A) und für die Arzneimittelverwaltung geeignet war (Abb. 2B).

Anteil der Patienten, die hinsichtlich (A) der Leichtigkeit des Öffnens des Medikamentenbehälters und (B) der Bequemlichkeit des Medikamentenmanagements befragt wurden. Sowohl in der Intention-to-Treat-Gruppe (ITT) als auch in der Per-Protocol-Gruppe (PP) antworteten signifikant höhere Anteile der Patienten in der konservierten Gruppe, dass es im Vergleich zur konservierten Gruppe sehr einfach sei, den Arzneimittelbehälter zu öffnen (P < 0,001 für). die ITT-Gruppe, P = 0,002 für die PP-Gruppe). Darüber hinaus gab ein deutlich höherer Anteil der Patienten in der konservierungsmittelfreien Gruppe an, dass der Medikamentenbehältertyp keine Unannehmlichkeiten für das Medikamentenmanagement verursachte (P = 0,002 für die ITT-Gruppe und P = 0,005 für die PP-Gruppe).

Die konservierungsmittelfreie Gruppe zeigte nach 4 Wochen einen deutlich geringeren Hornhautfärbungswert als die konservierte Gruppe (Tabelle 3). Darüber hinaus zeigte die konservierungsmittelfreie Gruppe einen besseren Hornhautfärbungswert im Vergleich zu der Gruppe zu Studienbeginn. Im Gegensatz dazu unterschieden sich die Werte für die Bindehautfärbung nach 4 Wochen nicht signifikant zwischen der konservierungsmittelfreien und der konservierten Gruppe, und keine der Gruppen zeigte signifikante Veränderungen im Vergleich zu den Ausgangswerten. Nach 4 Wochen zeigten beide Gruppen ähnliche OSDI-Werte, die deutlich besser waren als die zu Studienbeginn. Die TBUT unterschied sich nach 4 Wochen nicht signifikant zwischen den Gruppen; Allerdings zeigte die konservierungsmittelfreie Gruppe nach 12 Wochen eine deutlich längere TBUT als die konservierte Gruppe. Darüber hinaus zeigte die konservierte Gruppe nach 12 Wochen eine deutlich kürzere TBUT, während in der konservierungsmittelfreien Gruppe keine Veränderung beobachtet wurde. Beim PP-Satz zeigte die konservierungsmittelfreie Gruppe nach 4 Wochen eine geringere Bulbärhyperämie im Vergleich zur konservierten Gruppe, aber das Ausmaß der hyperämischen Veränderung war nach 12 Wochen ähnlich. Die konservierungsmittelfreie Gruppe zeigte nach 12 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert eine geringere Bulbärhyperämie. Allerdings wurden nach 4 und 12 Wochen keine Unterschiede zwischen und innerhalb der Gruppe hinsichtlich der limbalen hyperämischen Veränderung beobachtet. Beide Gruppen zeigten sowohl nach 4 als auch nach 12 Wochen einen signifikant niedrigeren Augeninnendruck im Vergleich zu denen zu Studienbeginn, wobei es während des gesamten Studienzeitraums keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen gab.

Der BCVA unterschied sich zwischen den Gruppen nach 4 und 12 Wochen nicht (Tabelle 4). Nach 12 Wochen zeigten beide Gruppen ähnliche Augensymptome, darunter Stechen/Brennen, klebriges Augengefühl, Juckreiz, Sandigkeit/Körnigkeit, Trockenheit, Lichtempfindlichkeit und Schmerzen/Wundgefühl (Tabelle 2). Die konservierungsmittelfreie Gruppe zeigte im Vergleich zur konservierten Gruppe weniger verschwommenes Sehen (P = 0,036, ITT-Satz).

Die konservierungsmittelfreie Gruppe zeigte zu Studienbeginn einen deutlich niedrigeren SBP als die konservierte Gruppe; SBP, DBP und HR unterschieden sich jedoch während des gesamten Untersuchungszeitraums nicht signifikant (Tabelle 4). Während die konservierte Gruppe nach 4 und 12 Wochen einen signifikanten Rückgang des SBP und DBP gegenüber dem Ausgangswert aufwies, zeigte die konservierungsmittelfreie Gruppe bei allen Besuchen stabile SBP und DBP. Die Ergebnisse der Herzfrequenz und der körperlichen Untersuchung unterschieden sich nicht signifikant innerhalb und zwischen den Gruppen. Zwei Patienten (6,5 %) aus der konservierten Gruppe und vier Patienten (13,8 %) aus der konservierungsmittelfreien Gruppe brachen die Studie aufgrund unerwünschter Ereignisse ab (P = 0,42). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit dem Absetzen des Arzneimittels waren Bindehauthyperämie, allergische Konjunktivitis, Pruritis und Kopfschmerzen.

In dieser prospektiven, multizentrischen, vom Forscher maskierten Studie wurden konservierungsmittelfreies und konserviertes Brimonidintartrat 0,15 % bei Patienten mit Offenwinkelglaukom und Augenhypertonie verglichen. Während der 12-wöchigen Nachuntersuchung zeigten unsere Ergebnisse eine ähnliche Hornhaut- und Bindehautfärbung sowie einen ähnlichen OSDI-Score für beide Arten von Medikamenten. Allerdings zeigte die konservierungsmittelfreie Gruppe nach 12 Wochen eine bessere Tränenfilmstabilität und eine geringere Bulbärhyperämie. Auch die konservierungsmittelfreie Gruppe zeigte während der 12 Wochen stabile hämodynamische Werte. Somit zeigte konservierungsmittelfreies Brimonidintartrat eine vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit sowie eine höhere Patientenzufriedenheit im Vergleich zu konserviertem Brimonidintartrat.

Formulierungen ohne Konservierungsstoffe können den physiologischen Zustand der Augenoberfläche und des Tränenfilms verbessern, indem sie eine Linderung der Symptome bewirken und die durch Konservierungsmittel verursachte Hornhauttoxizität reduzieren7,8. Die vorliegende Studie zeigte nach 12 Wochen eine ähnliche Hornhaut- und Bindehautfärbung und einen ähnlichen OSDI-Score zwischen der konservierungsmittelfreien und der konservierten Gruppe. Für einen genaueren Vergleich können längere Nachbeobachtungszeiträume erforderlich sein. Diese Ergebnisse deuten jedoch im Einklang mit früheren Studien auf eine geringere Toxizität von Purite® im Vergleich zu anderen herkömmlichen Konservierungsmitteln wie Benzalkoniumchlorid hin11,17,18. Allerdings war der Hornhautfärbungswert nach 4 Wochen in der konservierungsmittelfreien Gruppe deutlich niedriger als in der konservierten Gruppe und deutlich besser als der Ausgangswert. Obwohl solche Unterschiede nach 12 Wochen nicht beobachtet wurden, zeigte die konservierungsmittelfreie Gruppe im Vergleich zur konservierten Gruppe immer noch eine längere TBUT. Der Unterschied in den anderen inaktiven Inhaltsstoffen zwischen diesen Formulierungen könnte zu diesem Unterschied beigetragen haben. Wir spekulieren jedoch, dass unsere Ergebnisse möglicherweise eher mit der Gesamtkombination der Arzneimittelkomponenten zusammenhängen. Der Wirkstoff Brimonidin kann in klinisch relevanten Konzentrationen auch toxisch für Zellen sein, die pharmakodynamische Wirkung, die Toxizität oder die Wechselwirkung mit inaktiven Inhaltsstoffen können jedoch innerhalb der gesamten Arzneimittelformulierung bestimmt werden19. Wir gehen davon aus, dass diese Faktoren mit der Aufrechterhaltung oder Verbesserung der Stabilität des Hornhauttränenfilms in der konservierungsmittelfreien Gruppe zusammenhängen. Trotz der geringeren Toxizität von Purite kann die konservierungsmittelfreie Formulierung dennoch eine bessere Wirkung auf den Tränenfilm der Hornhaut haben. Angesichts dieser Faktoren könnte die geringere Rate an verschwommenem Sehen in der konservierungsmittelfreien Gruppe im Vergleich zu der in der konservierten Gruppe ohne Unterschied im Brennengefühl auch mit der gesamten Arzneimittelformulierung zusammenhängen, im Gegensatz zu den Ergebnissen einer früheren Studie20.

Die Therapietreue des Patienten ist bei der Glaukombehandlung von großer Bedeutung, da sie die lebenslange Medikamenteneinnahme des Patienten und den gesamten Krankheitsverlauf erheblich beeinflusst. Obwohl die Gesamteinhaltungsraten zwischen den Gruppen ähnlich waren, zeigte die konservierungsmittelfreie Gruppe eine höhere Patientenzufriedenheit; Diese Patienten berichteten, dass der Einzeldosisbehälter leicht zu öffnen und für die Arzneimittelverwaltung praktisch sei. Im Vergleich zur konservierten Gruppe berichteten etwa doppelt so viele Patienten in der konservierungsmittelfreien Gruppe, dass sich das Einzeldosisbehältnis sehr einfach öffnen ließ. Während die Schwierigkeit, starre Kunststoffbehälter mit Einzeldosiseinheiten bei älteren Patienten zu öffnen, weiterhin umstritten ist21,22, wurde dies bei dieser neu entwickelten konservierungsmittelfreien Formulierung nicht als Hürde angesehen. Darüber hinaus können Patienten mit dem Einzeldosis-Behältersystem die Anzahl der verbrauchten oder nicht verwendeten Dosen leicht zählen oder das Medikament an gewünschten Orten aufbewahren, was zu einer besseren Zugänglichkeit des Medikaments und damit zu einer bequemen Medikamentenverwaltung führt – ein weiterer Vorteil der konservierungsmittelfreien Formulierung Studie.

Frühere Studien berichteten von einer allgemeinen Senkung des Blutdrucks nach der Anwendung von Brimonidin, mit unterschiedlichen Ergebnissen je nach Anwendungsdauer: Eine signifikante Senkung des SBP und DBP wurde nach kurzfristiger Anwendung von Brimonidin berichtet23,24,25, wohingegen nach längerer Anwendung von Brimonidin keine signifikante Senkung beobachtet wurde. Begriffsgebrauch26,27. Brimonidin induzierte zu jedem Zeitpunkt während eines 24-Stunden-Zeitraums eine signifikante Senkung von SBP und DBP24. Eine andere Studie berichtete über einen signifikanten Rückgang des SBP nach 2 und 4 Wochen, jedoch nicht nach 8 und 12 Wochen27. Unsere Ergebnisse zeigten einen niedrigeren SBP und DBP nach 4 und 12 Wochen im Vergleich zu den Ausgangswerten, wenn Brimonidin nur in der konservierten Gruppe verwendet wurde. Selbst nach einem Vergleich des Ausmaßes der Reduzierung durch Anpassung an Alter und Geschlecht blieben die Ergebnisse konsistent. Obwohl die konservierungsmittelfreie Gruppe nach 4 Wochen einen verringerten SBP und DBP aufwies, hatten sich diese Werte nach 12 Wochen erholt. Dies kann auf Unterschiede in der systemischen Absorption zwischen den beiden Arzneimitteln zurückzuführen sein, die von verschiedenen Faktoren beeinflusst werden, darunter der inhärenten Arzneimittelviskosität, den individuellen Tränennasendrainageraten und dem individuellen Arzneimittelkonsum. Die vorliegende Studie schloss zunächst Patienten mit einer Vorgeschichte von Eingriffen zum Verschluss der Tränenpunktion aus. Während der Status der äußeren Punctum-Öffnung oder des Durchgangs des Tränendrainagesystems zwischen den Gruppen unterschiedlich sein könnte, fehlten diese Informationen in unserer Studienpopulation. Obwohl die Gesamtviskositäten zwischen den Arzneimitteln ähnlich waren, könnten geringfügige Unterschiede bei den inaktiven Inhaltsstoffen die systemische Absorption der konservierungsmittelfreien Formulierung verringert haben, was zu stabilen Blutdruck- und HR-Werten führte. Der Unterschied in den systemischen Gefäßeigenschaften der Patienten in den beiden Gruppen als Reaktion auf das Medikament könnte ebenfalls zu diesem Unterschied beigetragen haben; Der Anteil der Patienten mit systemischen Gefäßerkrankungen oder der Einnahme systemischer Medikamente unterschied sich jedoch zwischen den Gruppen nicht signifikant. Schließlich könnte eine weitere wichtige Variable der Grad des individuellen Drogenkonsums sein. Na et al. berichteten, dass übermäßiger Drogenkonsum in signifikantem Zusammenhang mit Flaschenspendern stand, während bei Einzeldosispipetten kein Zusammenhang festgestellt wurde28. Da die Flasche mit konserviertem Brimonidin außerdem nicht transparent ist, kann es sein, dass Patienten unbeabsichtigt mehrere Tropfen auf einmal geträufelt haben. Möglicherweise sind weitere Untersuchungen mit anderen Studienpopulationen mit genaueren Daten zu solchen ursächlichen Zuständen erforderlich.

Was die Arzneimittelsicherheit betrifft, so zeigten beide Arzneimittel ähnliche Raten unerwünschter Augenereignisse, die zum Absetzen des Arzneimittels führten. Die bekannten primären Nebenwirkungen im Zusammenhang mit konservierten Brimonidintartrat-Augenlösungen sind allergische Konjunktivitis, Blepharitis und Bindehauthyperämie1,29. Es wird angenommen, dass diese eher mit der Arzneimittelkomponente selbst als mit dem Konservierungsmittel zusammenhängen. In Übereinstimmung mit früheren Berichten wurden etwa 10,0 % der Patienten aufgrund der folgenden leichten Nebenwirkungen aus der Studie ausgeschlossen: Kopfschmerzen, allergische Konjunktivitis, Hyperämie und Juckreiz in der konservierungsmittelfreien Gruppe und Hyperämie und Juckreiz in der konservierten Gruppe. In der vorliegenden Studie wurden jedoch keine mittelschweren bis schweren unerwünschten Ereignisse beobachtet.

Bei der Interpretation unserer Ergebnisse sollten mehrere Einschränkungen berücksichtigt werden. Erstens reicht die Nachbeobachtungszeit von 12 Wochen möglicherweise nicht aus, um die Sicherheit, die Patientenzufriedenheit oder die Adhärenzraten zu beurteilen. Obwohl es in unserer klinischen Studie nur begrenzt möglich ist, die Wirkung jahrelanger topischer Anwendung von Augentropfen zu reproduzieren, weist diese Studie die bisher längste Nachbeobachtungszeit auf. Zweitens umfasste diese Studie keine Patienten mit schwerer Hornhaut-/Bindehauterkrankung, die möglicherweise stärker von der konservierungsmittelfreien Medikation profitiert hätten und unterschiedliche Ergebnisse bei der Beurteilung der Hornhautoberfläche zeigten. Allerdings hätte eine solche Patientengruppe möglicherweise zusätzliche Medikamente außer Glaukommedikamenten benötigt, was die Wirkung unserer Testmedikamente verschleiern könnte. Weitere Studien mit Patienten mit unterschiedlichen Hornhauteigenschaften und eine längere Nachbeobachtung könnten erforderlich sein, um die Langzeitwirkung konservierungsmittelfreier und konservierter Medikamente in verschiedenen Umgebungen zu untersuchen. Schließlich erforderte die vorliegende Studie eine dreimal tägliche Instillation. Die Ergebnisse könnten bei der zweimal täglichen Instillation des Arzneimittels unterschiedlich ausgefallen sein, was ein weiterer vorherrschender Trend beim Gebrauch von Brimonidin in Südkorea ist. Nichtsdestotrotz zeigten unsere Ergebnisse eine bessere Stabilität des Hornhauttränenfilms und eine bessere Patientenzufriedenheit für konservierungsmittelfreies Brimonidintartrat, was in Fällen mit einer höheren Anzahl von Instillationen, die eine bessere Medikamenteneinhaltung des Patienten erfordern, möglicherweise weitere Vorteile hat.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Ergebnisse unserer multizentrischen, prospektiven, randomisierten klinischen Studie einen vergleichbaren Hornhaut- und Bindehautstatus sowie Adhärenzraten für konservierungsmittelfreies Brimonidintartrat zeigten, mit einer besseren Stabilität des Hornhauttränenfilms nach 12 Wochen. Darüber hinaus waren die Patientenzufriedenheit und die stabilen hämodynamischen Parameter bei konservierungsmittelfreiem Brimonidintartrat besser als bei konserviertem Brimonidin, was auf mögliche Vorteile für Patienten hinweist, die über einen längeren Zeitraum Glaukommedikamente benötigen.

Die während der aktuellen Studie verwendeten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Diese Arbeit wurde von HANLIM Pharm unterstützt. Co., Ltd. aus Seoul, Südkorea.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Ko Eun Kim und Chang Kyu Lee.

Abteilung für Augenheilkunde, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Republik Korea

Es ist Eun Kim

Abteilung für Augenheilkunde, Ulsan University Hospital, University of Ulsan College of Medicine, Ulsan, Republik Korea

Chang Kyu Lee

Abteilung für Augenheilkunde, Pusan ​​National University Yangsan Hospital, Medizinische Fakultät der Pusan ​​National University, Yangsan, Republik Korea

Jonghoon Shin

Forschungsinstitut für Konvergenz biomedizinischer Wissenschaft und Technologie, Yangsan Hospital der Pusan ​​National University, Yangsan, Republik Korea

Jonghoon Shin

Abteilung für Augenheilkunde, CHA Bundang Medical Center, CHA University, 59 Yatap-ro, Bundang-gu, Seongnam-si, Gyeonggi-do, 13496, Republik Korea

Yuri Kim & Seungsoo Rho

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SR plante und gestaltete die Studie. CKL, KEK, JS und SR führten die Studie durch. CKL, KEK, JS, SR und YK sammelten, verwalteten, analysierten und interpretierten die Daten. CKL, KEK und SR haben das Manuskript erstellt und CKL, KEK, JS und SR haben das Manuskript überprüft und genehmigt.

Korrespondenz mit Seungsoo Rho.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Kim, KE, Lee, CK, Shin, J. et al. Vergleiche der Wirksamkeit und Sicherheit zwischen konserviertem und konservierungsmittelfreiem Brimonidintartrat bei Glaukom und Augenhypertonie: eine parallel gruppierte, randomisierte Studie. Sci Rep 13, 5700 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-31726-1

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Eingegangen: 05. Mai 2022

Angenommen: 16. März 2023

Veröffentlicht: 07. April 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-31726-1

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