Frau wurde wegen Aderhautmasse im rechten Auge überwiesen

Dec 12, 2023

Eine 58-jährige weiße Frau wurde wegen einer neuen Aderhautmasse im rechten Auge an den Netzhautdienst des New England Eye Centre überwiesen.

Sie befürwortete einen fortschreitenden Sehverlust des rechten Auges mit Nasenfelddefekten und Blitzen für 6 Monate sowie Rötung und Schmerzen für 2 Tage.

Die Augenanamnese war bedeutsam für einen stabilen Aderhautnävus des linken Auges, der 4 Jahre lang nicht nachuntersucht werden konnte. Die Krankengeschichte umfasste Meningeome, die durch refraktäre Anfälle kompliziert wurden und zu Wirbelsäulenfrakturen führten, Status nach (s/p) Operationen ohne verbleibende Gesichtsfelddefizite, Brustkrebs (s/p), Lumpektomie, mehrere Hautläsionen der Augenlider und des Gesichts, einschließlich Plattenepithelkarzinomen und Basalzellkarzinomen s/p Mohs des rechten Ober- und Unterlids mit Rekonstruktion, Kolonadenomen, Migräne und Sick-Sinus-Syndrom. s/p-Schrittmacherplatzierung. In ihrer Familie gab es Hautmelanome und zwei Brüder starben an einem bösartigen Mesotheliom.

Die Sehschärfe mit Brille betrug 20/100 und verbesserte sich mit der Lochblende im rechten Auge auf 20/70 und mit der Lochblende im linken Auge auf 20/30 ohne Verbesserung. Die Schüler waren normal und hatten keinen afferenten Pupillendefekt. Der Augeninnendruck betrug nach Applanation 10 mm Hg bzw. 11 mm Hg im rechten und linken Auge. Extraokulare Bewegungen waren voll. Die Untersuchung der Lider ergab papillomatöse Läsionen am rechten Ober- und Unterlid. Die Untersuchung des vorderen Augenabschnitts war nur bei 1+ diffuser Bindehautinjektion des rechten Auges ohne Vorderkammerreaktion bemerkenswert. Die Untersuchung des Fundus zeigte eine inferotemporal erhöhte amelanotische Masse mit den Maßen 9 mm × 9 mm × 5 mm mit Pigmentierungsbereichen, Blutungen an der Basis und subretinaler Flüssigkeit ohne offensichtliche Drusen oder orangefarbenes Pigment (Abbildungen 1a und 1b). Das linke Auge wies einen stabilen superotemporalen Nävus mit einer Größe von etwa 1,5 mm × 3 mm auf (Abbildung 1c).

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Die Merkmale dieser neuen Aderhautmasse, darunter ihre Größe, das Vorhandensein von subretinaler Flüssigkeit und Blutungen, das Fehlen eines umgebenden klaren Hofes, Pigmentierungsbereiche, das Fehlen von Drusen und das Vorhandensein von Symptomen wie verminderter Sehkraft und Blitzen, stimmten am ehesten mit einem Aderhautmelanom überein . Die Schmerzen und die Injektion gaben Anlass zur Sorge hinsichtlich der Möglichkeit einer extraskleralen Ausbreitung, eines nekrotischen Aderhautmelanoms oder einer Skleritis. Angesichts der erheblichen persönlichen und familiären Vorgeschichte bösartiger Erkrankungen ist es auch wichtig, eine metastatische Läsion in Betracht zu ziehen. Andere weniger wahrscheinliche Diagnosen waren Melanozytom, gutartiger Aderhautnävus, angeborene Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels, Hamartom, Osteom, Hämangiom oder massive retinale Gliose.

Die B-Scan-Ultraschalluntersuchung des rechten Auges zeigte eine kuppelförmige Aderhautmasse mit einer Dicke von 7,05 mm ohne Anzeichen einer extraskleralen Ausdehnung (Abbildungen 2a bis 2c).

Die Fluoreszenzangiographie und die Indocyaningrün-Angiographie des rechten Auges zeigten in allen Phasen eine hypofluoreszierende Blockade der Masse, wahrscheinlich aufgrund von Pigmentierung oder Blutung (Abbildung 3), mit Nachweis des intrinsischen Gefäßsystems (Abbildung 4).

Es wurden Behandlungsoptionen für das Aderhautmelanom besprochen, darunter Beobachtung, Plaque-Strahlentherapie, stereotaktische Gamma-Knife-Radiochirurgie, Protonenbestrahlung oder Enukleation mit der Möglichkeit einer Feinnadelaspirationsbiopsie. Der Patient zog es vor, die Optionen einige Wochen lang abzuwägen, bevor er eine Entscheidung traf. In der Zwischenzeit wurde er in die Radioonkologie überwiesen und begann mit der topischen Anwendung von Prednisolonacetat und oralen NSAIDs, wobei die Schmerzen nachließen und eine Injektion erfolgte. Die Konsultation mit der Radioonkologie ergab keine Hinweise auf Metastasen, einschließlich negativer CT-Aufnahmen von Brust, Bauch und Becken mit normalen Leberfunktionstests; Es stellte sich jedoch heraus, dass Gamma Knife keine Option wäre, da die Patientin aufgrund ihres Herzschrittmachers nicht in der Lage war, sich einer MRT zu unterziehen. Der Patient entschied sich für eine Plaque-Brachytherapie mit gleichzeitiger Pars-Plana-Vitrektomie zur Feinnadelaspirationsbiopsie. Aufgrund der geringen Zellularität der erhaltenen Probe war die Pathologie nicht diagnostisch. Die Einstufung des Tumors durch Castle Biosciences ergab die Castle-Klasse 2, den aggressivsten Phänotyp des Aderhautmelanoms.

Zu diesem Zeitpunkt ergab die persönliche und familiäre Vorgeschichte bösartiger Erkrankungen des Patienten Verdacht auf ein mögliches vererbbares systemisches Syndrom. Die Patientin wurde zur genetischen Beratung an das Dana-Farber Cancer Institute überwiesen, wo sie und ihre Familienangehörigen beschlossen, sich dem genetischen Screening-Bluttest CancerNext-Expanded umfassender Sequenzierungsanalyse von 49 Genen (APC, ATM, BAP1, BARD1, BRCA1, BRCA2) zu unterziehen , BRIP1, BMPR1A, CDH1, CDK4, CDKN2A, CHEK2, EPCAM, FH, FLCN, GREM1, MAX, MEN1, MET, MITF, MLH1, MRE11A, MSH2, MSH6, MUTYH, NBN, NF1, PALB2, PMS2, POLD1, POLE , PTEN, RAD50, RAD51C, RAD51D, RET, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, SMAD4, SMARCA4, STK11, TMEM127, TP53, TSC1, TSC2 und VHL). Die Testergebnisse ergaben eine systemische Positivität für die monoallele Genmutation BAP1 (BRCA-assoziiertes Protein 1) c.659+3A>C, kategorisiert als Variante mit ungewisser Signifikanz. Dies stimmte mit dem BAP1-Tumorprädispositionssyndrom überein, da sie mehrere Primärtumoren hatte, die mit der pathogenen Variante der BAP1-Keimbahn assoziiert waren, wie z. B. Augenmelanome, Meningeome, Basalzellkarzinome, Papillome und möglicherweise ihr frühes duktales Karzinom in situ. Weitere Gentests ihrer Familienangehörigen ergaben mehrere BAP1-positive Verwandte ersten Grades, darunter auch ihre Tochter, die krebsfrei war (Abbildung 5).

In der Zwischenzeit kam es bei dem Patienten zu mehreren Rezidiven von Basalzellkarzinomen am Augenlid und im Gesicht mit lokaler Ausbreitung, die eine Behandlung mit Vismodegib erforderten, das aufgrund der besseren Verträglichkeit auf Cemiplimab umgestellt wurde. Dennoch vergrößerten sich die Läsionen beidseitig weiter und nach multidisziplinären Gesprächen zwischen Augenchirurgie und Onkologie beschloss das Team, in der Klinik für Augenchirurgie eine Kryotherapie mit topischem 5-Fluorouracil durchzuführen (Abbildung 6). Bei Rezidiven wurde diese Behandlung mehrmals wiederholt.

Das BAP1-Tumorprädispositionssyndrom (BAP1-TPDS) ist ein autosomal-dominant vererbtes Syndrom, das durch ein erhöhtes Risiko für atypische Spitz-Tumoren der Haut, Aderhautmelanom, malignes Mesotheliom, kutanes Melanom, Basalzellkarzinom, Nierenzellkarzinom, hepatozelluläres Karzinom, Cholangiokarzinom und Meningeom gekennzeichnet ist. unter anderen vermuteten Zusammenhängen wie Brustkrebs und Harnblasenkrebs. Insgesamt stellt das Aderhautmelanom mit einer Inzidenz von sechs Fällen pro Million die häufigste primäre intraokulare Malignität bei Erwachsenen dar. Von den Patienten mit Aderhautmelanomen leiden 1 bis 2 % an BAP1-TPDS, was bis zu 20 bis 25 % der familiären Fälle von Aderhautmelanomen ausmacht. Zu den Risikofaktoren für ein Aderhautmelanom gehören neben der Familienanamnese auch weiße Rasse, helle Haut, helle Iris und eine Schweißanamnese.

Verglichen mit der Allgemeinbevölkerung stellt sich das Aderhautmelanom bei BAP1-TPDS im Durchschnittsalter von 50 Jahren tendenziell jünger dar, wobei ein aggressiverer Castle-Klasse-2-Tumor ein höheres Risiko für Metastasen birgt. Das klinische Erscheinungsbild des Aderhautmelanoms ist oft asymptomatisch; Bei größeren Läsionen, wie bei unserem oben beschriebenen Patienten, können die Symptome jedoch eine verminderte Sehkraft, ein Gesichtsfeldskotom, Metamorphopsie, Blitze oder Floater sein. Allerdings können gleichzeitige primäre Krebserkrankungen mit BAP1-Ursprung den Verdacht auf eine Augenbeteiligung erwecken.

Die Diagnose eines Aderhautmelanoms umfasst die klinische Untersuchung der Läsionsmerkmale wie Größe, Farbe, Dicke, umgebender Lichthof, Nähe zur Papille, Vorhandensein von Drusen, orangefarbenem Pigment oder subretinaler Flüssigkeit. Die diagnostische Bildgebung umfasst Fundusfotografie und B-Scan-Ultraschall sowie die Berücksichtigung zusätzlicher Modalitäten wie Fundusautofluoreszenz, Fluorescein- und Indocyaningrün-Angiographie und OCT-Scan. Wenn der Tumor groß ist, sich in der Nähe des Sehnervs befindet oder der Verdacht auf eine extraokulare Beteiligung besteht, wird eine MRT der Augenhöhlen mit und ohne IV-Kontrast empfohlen. Eine systemische Metastasenuntersuchung sollte mit Unterstützung des Onkologieteams durchgeführt werden, einschließlich möglicherweise CT von Brust/Bauch/Becken mit Kontrastmittel, PET-CT und Leberfunktionstests mit Leberultraschall.

Die Diagnose von BAP1-TPDS wird durch molekulargenetische Tests gestellt, die eine keimbahnpathogene Variante von BAP1 im Aderhautmelanom und im Serum identifizieren. Als sich unser Patient vor Jahren dem Castle-Stadieneinteilungsverfahren unterzog, lieferte der Test keine Gensequenzierung des Tumors. Castle Biosciences bietet jetzt die Multigen-Expressionsprofilierung der intraokularen Probe mithilfe des DecisionDx-UM Aderhautmelanom-Sequenzierungspanels der nächsten Generation an. Es ist wichtig zu beachten, dass die alleinige Untersuchung des Tumors nicht ausreicht, um zwischen somatischen BAP1-Mutationen (23,8 % der Aderhautmelanome) und BAP1-Keimbahnmutationen (1 % bis 2 % der Aderhautmelanome) zu unterscheiden. Die Castle-Gensequenzierung kategorisiert auch das 5-Jahres-Metastasierungsrisiko für Aderhautmelanom vom niedrigsten in Klasse 1A (2 %), mittlerem in Klasse 1B (21 %) und höchstem in Klasse 2 (72 %), wobei die Wahrscheinlichkeit eines Zusammenhangs höher ist mit BAP1-Mutation. Daher erfordern die höheren Castle-Klassen gemäß den Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network eine häufigere Überwachung. Zur systemischen genetischen Aufarbeitung der Keimbahn kann eine Genanalyse für BAP1-TPDS aus einer Serumprobe über die umfassende Sequenzierungsanalyse von CancerNext-Expanded durchgeführt werden. Sobald die Keimbahn-BAP1-Variante beim Patienten identifiziert ist, ist eine Familienangehörige- und pränatale genetische Beratung möglich.

Die Behandlung von BAP1-bedingten Aderhautmelanomen folgt typischerweise den etablierten Richtlinien für aggressive Aderhautmelanome der Klasse 2. Zu den Behandlungszielen gehören der Erhalt des Sehvermögens, die Zerstörung des Tumors sowie die Verhinderung von Metastasen und Rezidiven. Zu den augenerhaltenden Behandlungen gehören je nach Größe, Dicke und Lage des Tumors Beobachtung, Plaque-Brachytherapie, stereotaktische Radiochirurgie oder Partikelstrahl-Strahlentherapie. Zu den chirurgischen Optionen gehören lokale Resektion, Enukleation oder orbitale Exenteration.

Die Strahlenretinopathie wurde erstmals 1933 von Stallard beschrieben und äußert sich in Makulaödemen, Mikroaneurysmen, Teleangiektasien, harten Exsudaten, Glaskörperblutungen, Watteflecken und Neovaskularisation. Die Therapiemöglichkeiten sind begrenzt, umfassen jedoch typischerweise eine Laserbehandlung und Injektionen von Anti-VEGF-Medikamenten oder Triamcinolon. Zur Prävention einer Strahlentherapie wurden verschiedene prophylaktische Möglichkeiten untersucht, wobei einige vielversprechende Ergebnisse für periokulares Triamcinolon zum Zeitpunkt der Plaque-Applikation oder intravitreale Anti-VEGF-Medikamente alle 4 Monate ab der Plaque-Entfernung erzielt wurden.

Das Aderhautmelanom des Patienten reagierte zunächst gut auf die Plaque-Strahlentherapie und erreichte ein Jahr nach der Behandlung ein Sehvermögen von 20/40. Nur wenige Monate später ließ die Sehkraft des rechten Auges jedoch nach und zählte nur noch die Finger, und es wurden neue Erkenntnisse über Punktblutungen in der Makula, Gefäßsklerose und zystoides Makulaödem entdeckt, die Anlass zu einer Strahlenretinopathie geben. Nachdem auf vier intravitreale Bevacizumab-Injektionen keine Reaktion erfolgte, wurde der Patient jahrelang ohne Besserung auf periodisches Aflibercept umgestellt. Zu dieser Zeit war Brolucizumab-dbll im Einsatz, daher wurde dies einmal getestet und zeigte eine vorübergehende gute Reaktion bei der Verringerung des Makulaödems, obwohl das Sehvermögen bestehen blieb und die Flüssigkeit innerhalb weniger Monate erneut auftrat. Angesichts des Risikos einer retinalen Vaskulitis und eines Verschlusses bei Brolucizumab-dbll, ihres begrenzten funktionellen Ansprechens auf die Behandlung, ihres schlechten Sehvermögens und der jahrelangen Stabilität des Makulaödems entschied sich die Patientin für eine Beobachtung. Ihr letzter Besuch sieben Jahre nach der Plaque-Strahlentherapie ergab eine stabile 3,53 mm große Aderhautmasse mit darüber liegender Atrophie und stabiler großer intraretinaler Flüssigkeit (Abbildungen 7a bis 7d).

Die Patientin besucht zur Überwachung regelmäßig die Netzhaut- und Onkologiekliniken und sie und ihre Familie werden weiterhin im Dana-Farber Cancer Institute für aktives Screening auf bösartige Erkrankungen beobachtet.